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Tecido adiposo branco, marrom e bege: histofisiologia, termogênese por UCP1 e remodelação

O tecido adiposo, de células armazenadoras de gordura com pouca matriz, reúne adipócitos branco (armazena lipídeos e isola), marrom (rico em mitocôndrias e UCP1, gera calor em vez de ATP, pela cadeia do frio ao UCP1: simpático, noradrenalina, receptor β-adrenérgico, AMPc e PKA) e bege (termogênico, recrutado em depósito branco, descrito sobretudo em camundongos). A expansão por hipertrofia ou hiperplasia e a remodelação disfuncional associada à hipertrofia (hipóxia, lipólise basal, macrófagos em coroa, fibrose, resistência à insulina) aparecem com a ressalva de que o quadro é reversível. Baseia-se em quatro revisões, um comentário e um livro-texto abertos, com os achados de camundongos rotulados; ficam de fora a clínica da obesidade, as adipocinas, a bioquímica dos lipídeos, o mecanismo do desacoplamento, os subtipos imunes e as terapias.

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Essential

  1. Frio: a cascata neural aciona o sistema nervoso simpático, que libera noradrenalina (NE) dos terminais simpáticos que inervam o BAT (descrito em roedores).
  2. A NE liga-se a receptores β1, β2 e β3-adrenérgicos nos adipócitos marrons.
  3. Em camundongos, a ativação dos receptores β3 estimula a adenilato ciclase, eleva o AMP cíclico (AMPc) intracelular e ativa a proteína quinase A (PKA).
  4. A PKA ativa a via da p38 MAPK, que fosforila o fator de transcrição ATF2; o ATF2 vai ao núcleo e promove a transcrição do UCP1. A PKA também fosforila o CREB, potencializando a expressão de UCP1.
  5. UCP1: o BAT, rico em mitocôndrias, expressa UCP1 (marca dos adipócitos termogênicos; o bege também a expressa) e capta ácidos graxos circulantes; o UCP1 desacopla a síntese de ATP e a energia vira calor (termogênese sem tremor). Parece que, após o frio, grandes quantidades de lipídeos do WAT fluem para o BAT. A ativação de BAT pré-existente ocorre em menos de 1 dia; o mecanismo dessa ativação aguda não é detalhado aqui.
  6. Frio prolongado: aumentam o conteúdo mitocondrial e as gotículas lipídicas dos adipócitos marrons (em camundongos), e o tamanho e a atividade do BAT crescem (recrutamento do BAT).
  1. Repouso (camundongo em temperatura ambiente ou termoneutra): há poucos adipócitos bege multiloculares no depósito subcutâneo inguinal (iWAT), localizados sobretudo em torno dos linfonodos.
  2. Frio agudo (menos de 1 dia): a NE dos terminais simpáticos do iWAT promove lipólise nos adipócitos brancos, para fornecer fonte de energia; no BAT, os adipócitos marrons já presentes são ativados.
  3. Depois de 1 dia de frio: os adipócitos bege começam a ser recrutados no iWAT; mais de 3 dias de frio promovem significativamente o recrutamento.
  4. Origem do bege (com debate): adipogênese de novo a partir de precursores de bege e transformação de adipócitos UCP1-negativos (ou ativação de bege dormentes).
  5. Regulação da expressão de UCP1 no bege: o PPARγ forma heterodímero com o RXRα e liga-se ao promotor do UCP1, aumentando a expressão de UCP1.
  6. Reversibilidade (em camundongos): após adaptação ao calor, o bege volta a ser adipócito branco típico, e um novo frio o reconverte em bege.
  1. Balanço energético positivo crônico: o tecido se remodela por mudanças no número e/ou tamanho dos adipócitos; o tamanho atinge um limiar crítico antes de o tecido recrutar precursores (proposto em modelos animais).
  2. Hipertrofia (adipócito maior): a deficiência relativa de vasculatura induz hipóxia local; o HIF1α acelera a fibrose do tecido e aumenta a resposta inflamatória local.
  3. Os adipócitos hipertrofiados secretam TNFα, IL-6, IL-8 e MCP-1; em camundongos com obesidade induzida por dieta, adipócitos perilipina-negativos mostram morte semelhante à necrose.
  4. O MCP-1 atrai macrófagos, que se acumulam em estrutura em coroa ao redor dos adipócitos perilipina-negativos; a depuração dos adipócitos mortos por fagocitose é papel provável, que a polarização M1 aumentada pode interromper.
  5. Fibrose: segundo a revisão, o excesso de colágeno (inclusive do tipo VI) leva à inflamação do tecido por desencadear a infiltração de células imunes (macrófagos, neutrófilos, linfócitos).
  6. Lipólise basal elevada nos adipócitos grandes: ácidos graxos livres vazam e são captados por fígado e músculo, causando acúmulo ectópico de lipídeos e lipotoxicidade.
  7. Resistência à insulina: as citocinas pró-inflamatórias levam à fosforilação em serina do substrato 1 do receptor de insulina (via NF-κB e JNK).

In the clinic

  • Adipócito branco (WAT) · Armazena lipídeos e, segundo o livro-texto, contribui como isolamento contra o frio e proteção contra lesões mecânicas; as funções fisiológicas principais do WAT são o isolamento e o armazenamento de energia. · O livro-texto o descreve como formado por células armazenadoras de gordura, com pouca matriz extracelular, e uma grande quantidade de capilares permite armazenar e mobilizar lipídeos rapidamente.
  • Adipócito marrom (BAT) · Tem gotículas lipídicas multiloculares, rica vascularização e mitocôndrias abundantes, e gera calor em vez de ATP; no adulto humano há quantidade reduzida, encontrada sobretudo na região do pescoço e das clavículas. · O BAT é especializado em gerar calor, e não ATP, pela alta expressão da proteína desacopladora mitocondrial 1 (UCP-1), que desacopla a produção de ATP e libera a energia como calor (termogênese sem tremor).
  • Adipócito bege (brite) · É o adipócito termogênico (multilocular, rico em mitocôndrias e UCP1) que aparece dentro de depósitos de gordura branca; em camundongos, é recrutado no depósito subcutâneo inguinal pelo frio por mais de 1 dia. Segundo a revisão, em modelos animais, deriva de linhagem de desenvolvimento diferente da do marrom (Myf5-negativa, contra Myf5-positiva); a origem a partir de precursores ou por transformação do branco é debatida. · A revisão o considera fisiologicamente distinto do marrom, com expressão diferente de certos genes; por exemplo, a depleção de PRDM16 prejudica o desenvolvimento do bege após estímulo β-adrenérgico, mas não o do marrom.
  • Humano adulto (limite do modelo de camundongo) · O adulto humano tem BAT funcional e induzível pelo frio e pela ativação do sistema nervoso simpático, mas é controverso se o bege do camundongo tem população equivalente no tecido subcutâneo humano; marcadores sugerem que o BAT supraclavicular do adulto parece ser formado por adipócitos bege. · Boa parte do que se sabe do recrutamento do bege vem de camundongos; a unidade não estende ao humano o que a fonte descreve no animal.
  • Expansão por hipertrofia (adipócitos maiores) · Os adipócitos hipertrofiados secretam mais citocinas pró-inflamatórias (TNFα, IL-6, IL-8, MCP-1), desenvolvem hipóxia local e têm lipólise basal elevada. · Segundo a revisão, a hipertrofia induz hipóxia local por uma deficiência relativa de vasculatura, e muitos estudos sugerem que a hipertrofia, por si, causa função anormal do adipócito e leva à resistência à insulina.
  • Expansão por hiperplasia (mais adipócitos) · Em vez de só inflar as células, o tecido recruta e diferencia precursores em adipócitos novos; Longo et al. a descrevem como a expansão "saudável" da gordura na obesidade. · Mais adipogênese distribui o excesso de gordura entre adipócitos recém-diferenciados e reduz o número de adipócitos hipertrofiados que secretam citocinas inflamatórias.
  • Adulto humano: o que predomina · No adulto, o aumento de massa do WAT que desencadeia distúrbios metabólicos se deve sobretudo à hipertrofia; na obesidade infantil, a expansão da massa acompanha-se de hiperplasia. · A revisão cita um estudo segundo o qual o número de adipócitos é aproximadamente constante em adultos magros e obesos. A expansão "saudável" por recrutamento de precursores é descrita por Longo, sem separar adulto de criança; no adulto humano, segundo Choe, é a hipertrofia que predomina.
  • Modelos animais: quando começa a adipogênese de novo · Em modelos animais de obesidade, propõe-se que a adipogênese de novo comece quando os adipócitos atingem um limite superior de volume. · Em balanço energético positivo crônico, o tamanho do adipócito atinge um limiar crítico antes de o tecido recrutar precursores para aumentar o número de adipócitos.

Test yourself before moving on

O adipócito branco e o marrom destinam a energia dos lipídeos de modos diferentes. Para que serve cada um, e que proteína da mitocôndria explica o modo do marrom?

The answer stays in Assessment, with no spoiler here.

Answer in Assessment
Sources (6)
  1. Chait A, den Hartigh LJ. Adipose Tissue Distribution, Inflammation and Its Metabolic Consequences, Including Diabetes and Cardiovascular Disease. Front Cardiovasc Med. 2020;7:22.
    Adipose tissue can be classified by morphology into white, brown, or beige subsets.
  2. Betts JG, Young KA, Wise JA, Johnson E, Poe B, Kruse DH, Korol O, Johnson JE, Womble M, DeSaix P. Anatomy and Physiology 2e. Houston: OpenStax; 2022. Section 4.3, Connective Tissue Supports and Protects.
    This is a loose connective tissue that consists of fat cells with little extracellular matrix. It stores fat for energy and provides insulation.
  3. Choe SS, Huh JY, Hwang IJ, Kim JI, Kim JB. Adipose Tissue Remodeling: Its Role in Energy Metabolism and Metabolic Disorders. Front Endocrinol (Lausanne). 2016;7:30.
    The key physiological functions of WAT are insulation and energy storage.
  4. Jeon YG, Kim SW, Kim JB. Decoding temporal thermogenesis: coregulator selectivity and transcriptional control in brown and beige adipocytes. Adipocyte. 2024;13(1):2391511.
    Key features of thermogenic brown and beige adipocytes are abundant mitochondria, multilocular lipid droplets (LDs), and high expression of uncoupling protein 1 (UCP1), which primarily mediates nonshivering thermogenesis
  5. Longo M, Zatterale F, Naderi J, Parrillo L, Formisano P, Raciti GA, Beguinot F, Miele C. Adipose Tissue Dysfunction as Determinant of Obesity-Associated Metabolic Complications. Int J Mol Sci. 2019;20(9):2358.
    hypertrophic adipocytes manifest significant alterations in cell metabolism. Basal lipolysis is elevated in hypertrophic adipocytes
  6. Makki K, Froguel P, Wolowczuk I. Adipose tissue in obesity-related inflammation and insulin resistance: cells, cytokines, and chemokines. ISRN Inflamm. 2013;2013:139239.
    Obesity is a proinflammatory condition in which hypertrophied adipocytes and adipose tissue-resident immune cells (primarily lymphocytes and macrophages) both contribute to increased circulating levels of proinflammatory cytokines.

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