Junções oclusivas e barreira epitelial: permeabilidade intestinal
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A unidade cobre os três tipos de junção entre células epiteliais, como a junção oclusiva sela o espaço paracelular e de que ela é feita, como citocinas e MLCK a desorganizam e o que se sabe, e o que ainda não se sabe, sobre barreira rompida e doença inflamatória intestinal.
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A unidade cobre os três tipos de junção entre células epiteliais, como a junção oclusiva sela o espaço paracelular e de que ela é feita, como citocinas e MLCK a desorganizam e o que se sabe, e o que ainda não se sabe, sobre barreira rompida e doença inflamatória intestinal. Baseia-se em uma revisão aberta do PMC e no OpenStax, só duas fontes, por isso é uma unidade reduzida de sete blocos. Ficam de fora a doença celíaca, a obesidade, a microbiota e o tratamento.
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Essential
- Vias: o transporte de moléculas pela camada epitelial ocorre por três vias: a transcelular (difusão passiva através das membranas das células), a mediada por carreador ou receptor (também transcelular) e a paracelular (difusão passiva pelos espaços entre células adjacentes).
- Selo: a junção oclusiva é o componente mais apical das junções intercelulares do epitélio; ela sela o espaço paracelular e restringe fortemente o transporte de moléculas hidrofílicas.
- Portão e cerca: a função principal atribuída às proteínas da junção oclusiva é a de "portão e cerca", que permite o transporte paracelular de alguns solutos e moléculas, mas impede o transporte intramembrana de proteínas, lipídeos e peptídeos de origem microbiana.
- Composição: a junção é feita de proteínas transmembrana e citosólicas (ocludina, claudinas, zônulas de oclusão [ZO], tricelulina, cingulina e moléculas de adesão juncional [JAM]); exceto a cingulina e as ZO, a maioria é de proteínas integrais de membrana que se estendem ao espaço paracelular, e a cingulina e as ZO são proteínas de ligação ao citoesqueleto de F-actina e miosina.
- Claudinas: são responsáveis pela regulação do espaço paracelular, e o efeito de alterar seus níveis depende da isoforma; a claudina-2 é necessária para a formação de canais paracelulares de água e é muito expressa em epitélios permeáveis ("leaky").
- Dinâmica: os complexos da junção oclusiva são o fator limitante da permeabilidade paracelular e estão programados para abrir e selar a barreira rapidamente diante de lesão e de outros sinais; a função exata de cada proteína da junção, porém, ainda é incerta.
- Estímulo: o TNFα, o interferon-γ e as interleucinas são conhecidos pelo papel na regulação da integridade da junção oclusiva.
- Ocludina: segundo a revisão, o TNFα é um agente-chave na internalização da ocludina mediada por caveolina-1, o que eleva a permeabilidade intestinal; a endocitose da junção mediada pelo TNF exige aumento da transcrição e da atividade da MLCK (quinase da cadeia leve da miosina) nas junções.
- Andaime: a MLCK rompe a interação entre as proteínas da junção e o citoesqueleto de actina e miosina, e assim danifica o andaime da junção, essencial para a integridade da barreira.
- Interferon-γ: o mecanismo pelo qual ele modula a permeabilidade epitelial ainda está sob investigação; pensa-se que altere a interação do citoesqueleto de actomiosina com as proteínas da junção.
- Implicação em aberto: um intestino permeável ("leaky gut") pode ser um evento inicial na patogênese das doenças inflamatórias intestinais, ao deixar entrar moléculas derivadas de bactérias na mucosa; a comunidade científica ainda não determinou se a perda de integridade da barreira é causa ou consequência dessas doenças.
In the clinic
- Junção oclusiva (tight junction) · Entre duas células epiteliais vizinhas não resta espaço extracelular, e o movimento de substâncias por esse espaço entre as células fica bloqueado; a junção separa a célula em compartimentos apical e basal. · Sem espaço extracelular entre as células, o epitélio passa a funcionar como barreira seletiva (descrição do livro-texto; a revisão mostra que o selo é seletivo e dinâmico, a função de portão e cerca).
- Junção de ancoragem (desmossomo, hemidesmossomo e junção aderente) · Estabiliza o tecido epitelial, com conexões fortes e flexíveis, comuns nas faces lateral e basal das células. O desmossomo ocorre em placas de proteínas estruturais na face interna da membrana, em que a caderina atravessa a membrana e se liga à caderina da célula vizinha. O hemidesmossomo, com aspecto de meio desmossomo, liga a célula à matriz extracelular, por exemplo a lâmina basal, e usa integrinas em vez de caderinas. A junção aderente usa caderinas ou integrinas conforme ligue a célula a outra célula ou à matriz, tem actina contrátil na face citoplasmática, em manchas ou em cinturão, e influencia a forma e a dobra do epitélio. · O desmossomo e a junção aderente ligam células entre si, e o hemidesmossomo liga a célula à matriz, com integrinas e não caderinas; as conexões do desmossomo são especialmente importantes para manter as células unidas.
- Junção comunicante (gap junction) · Forma uma passagem entre as membranas de células vizinhas, que facilita o movimento de pequenas moléculas e íons entre os citoplasmas das células. · Ao contrário das junções oclusivas e de ancoragem, liga os citoplasmas, o que permite o acoplamento elétrico e metabólico das células vizinhas e coordena a função de grandes grupos de células.
Test yourself before moving on
Para que o intestino funcione, a barreira epitelial precisa deixar passar certas coisas e reter outras. O que ela precisa permitir e o que precisa restringir?
The answer stays in Assessment, with no spoiler here.
Answer in AssessmentSources (2)
- Betts JG, Young KA, Wise JA, Johnson E, Poe B, Kruse DH, Korol O, Johnson JE, Womble M, DeSaix P. Anatomy and Physiology 2e. Houston: OpenStax; 2022. Section 4.2, Epithelial Tissue.
Three basic types of connections allow varying degrees of interaction between the cells: tight junctions, anchoring junctions, and gap junctions
- Chelakkot C, Ghim J, Ryu SH. Mechanisms regulating intestinal barrier integrity and its pathological implications. Exp Mol Med. 2018;50(8):103.
the main function attributed to the tight junction proteins is the “gate and fence function,” which allows the paracellular transport of some solutes and molecules but prevents the intramembrane transport of proteins, lipids, and microbial-derived peptides
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