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HIV: tropismo por CD4, imunopatogênese e história natural da infecção

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Sete obras abertas, revisões e um estudo de tecido, sem diretriz.

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Sete obras abertas, revisões e um estudo de tecido, sem diretriz. A unidade ensina a entrada do HIV-1 por CD4 e correceptor, o que muda entre cepas R5, X4 e duplas, a perda de linfócitos T CD4, a história natural, os perfis de progressão e o reservatório latente; várias relações são associação ou explicação parcial, e a unidade diz quais. Ficam de fora o ciclo replicativo completo, as classes de terapia antirretroviral, esquemas, conduta e dose.

Checked by a blind audit with planted defects to measure the auditor.Updated 27/10/2026 · 6 cited sources

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Essential

  1. A glicoproteína do envelope viral se liga ao CD4 da célula-alvo e a um correceptor de quimiocina, CCR5 ou CXCR4; os linfócitos T CD4 ativados são os alvos em que o vírus entra e se replica com mais eficiência.
  2. Depois da entrada, o RNA viral é retrotranscrito e o provírus se integra ao genoma da célula.
  3. Parte dos linfócitos infectados pode morrer por efeito citopático direto e por ação de linfócitos T citotóxicos, as duas explicações descritas; mas o número de células em apoptose supera muito o de células infectadas, porque a apoptose atinge também células espectadoras, não infectadas.
  4. O trato gastrointestinal concentra a depleção, sobretudo dos CD4 CCR5+, com aparente perda precoce das células Th17, aumento da permeabilidade intestinal e passagem de produtos microbianos; a revisão descreve a translocação e a ativação imune como correlacionadas, e apresenta como parciais as explicações para a perda de Th17 e para a morte induzida por ativação.
  5. A ativação imune crônica, que gera os próprios alvos do vírus, se associa à perda gradual dos linfócitos T CD4: a perda de CD4 e a ativação imune sistêmica são as marcas da infecção.
  1. Infecção primária: o paciente pode parecer saudável, embora o vírus se replique ativamente em linfonodos e sangue; a fase dura até cerca de três meses, até a soroconversão, e o intestino perde muitos linfócitos CD4 nas primeiras 3 a 6 semanas.
  2. Com o aparecimento das respostas imunes específicas, entre elas a dos linfócitos T citotóxicos, a viremia cai por ordens de magnitude até um nível de equilíbrio; essas respostas não eliminam o vírus. A revisão descreve ainda a seleção de mutantes de escape, que reduz as respostas citotóxicas correspondentes.
  3. Fase crônica: na maioria das pessoas é um período assintomático que pode durar vários anos, com queda lenta dos CD4 no sangue e ativação imune persistente.
  4. A queda dos CD4 se acelera na fase de AIDS; cepas X4 surgem em parte dos pacientes, mas as R5 persistem até os estágios avançados, e muitos pacientes não têm cepas X4 nem em estágio muito avançado (dado do grupo da própria autora da revisão).
  5. AIDS: fase sintomática, com suscetibilidade a infecções oportunistas.
  1. O vírus infecta o linfócito T CD4 ativado, e o DNA viral formado pela transcrição reversa é integrado ao genoma da célula.
  2. A maioria dos linfócitos ativados morre logo depois da infecção, por citotoxicidade do vírus ou por ação imune, mas alguns voltam ao estado de memória em repouso e não liberam partículas, a principal via descrita de formação do reservatório (outras vias foram propostas); o reservatório, composto principalmente por linfócitos T CD4 de memória em repouso, pode se formar já no início da infecção.
  3. Como não expressam proteínas virais, as células latentes deixam de ser alvo do sistema imune.
  4. A terapia antirretroviral reduz a viremia, mas não elimina esse vírus latente.
  5. Quando o tratamento é interrompido, a viremia reaparece, em geral em poucas semanas, o que sugere liberação de vírus de um reservatório estável.

In the clinic

  • Cepa R5 (trópica para macrófagos) · Usa o CCR5 como correceptor: infecta monócitos, macrófagos e linfócitos T, mas não linhagens de células T cultivadas, que expressam sobretudo CXCR4. Predomina no início da infecção, a maioria das cepas recém-transmitidas usa o CCR5, e a cepa R5 persiste até os estágios avançados. Costuma ser não indutora de sincício (fenótipo NSI), mas as duas classificações não são equivalentes. · O CD4 sozinho não basta para a entrada em monócitos e células dendríticas: além do CD4, é preciso um correceptor que a célula expresse (CCR5 ou CXCR4), e o correceptor expresso é um dos fatores que definem em que células a cepa entra; a classificação clássica de tropismo se apoia nele.
  • Cepa X4 (trópica para linhagens T) · Usa o CXCR4 como correceptor principal: infecta linfócitos T e linhagens T e, nas cepas T-trópicas clássicas, não infecta macrófagos; alguns isolados primários X4 (duplo-trópicos X4) entram em macrófagos via CXCR4. Costuma ser indutora de sincício (SI), isto é, leva à fusão de células infectadas, que expressam o Env, com células não infectadas, formando células multinucleadas. Surge anos depois, em parte dos infectados, e se associa à progressão acelerada. O mecanismo dessa associação, porém, nunca foi bem esclarecido. · A cepa X4 depende do CXCR4, e a classificação clássica de tropismo se apoia na expressão diferencial de CCR5 e CXCR4 em macrófagos e em linhagens T; a grande maioria das variantes indutoras de sincício usa o CXCR4.
  • Cepa dupla (R5X4) · Infecta macrófagos e linhagens T e pode usar o CCR5 ou o CXCR4 para entrar. · Usa os dois correceptores, então as duas portas de entrada estão abertas para ela.
  • Pessoa homozigota para a deleção CCR5-delta32 · Os linfócitos T CD4 e os macrófagos não expressam CCR5 funcional na superfície e, em geral, não são infectados por cepas R5. Os heterozigotos progridem mais devagar que os de genótipo selvagem. Entre os poucos homozigotos infectados descritos, os vírus usavam o CXCR4 (em uma caracterização do próprio grupo da autora, de tropismo dual com uso predominante de CXCR4). · Sem CCR5 funcional na superfície, a cepa que depende dele não tem por onde entrar; uma cepa que usa CXCR4 não depende desse receptor.
  • Limite do modelo R5/X4 · Cerca de metade das pessoas que morrem de AIDS ainda tem cepa predominantemente não indutora de sincício (NSI), dado do grupo da própria autora; não se sabe se a cepa se converte ou se uma população indutora de sincício emerge. · As fontes descrevem associação entre fenótipo viral e progressão, sem fechar a causalidade.
  • Progressor típico · É a maioria dos infectados, de 70% a 80%; a mediana do tempo da infecção à AIDS é de cinco a dez anos. · Depois do pico, a viremia cai por ordens de magnitude até um nível de equilíbrio, mas as respostas imunes não eliminam o vírus e a infecção se cronifica; as fontes atribuem as diferenças entre perfis a fatores virais, do hospedeiro e ambientais.
  • Progressor rápido · Tem progressão incomumente rápida: AIDS ou morte relacionada à AIDS em até três anos depois da soroconversão. · As fontes atribuem a variação do curso a características do vírus, à resposta do hospedeiro (provavelmente genética) e a fatores ambientais, sem isolar uma causa.
  • Não progressor de longo prazo (LTNP) · Fica assintomático por muito tempo, sem tratamento e com CD4 alto. Não há definição padronizada, o status pode ser perdido e é provável que praticamente todos acabem progredindo se não forem tratados. As fontes divergem na definição: Février fala em vários anos sem doença progressiva (oito a dez), e Sabin mostra que as definições variam e que a prevalência relatada depende delas. · A prevalência relatada depende do tempo de seguimento exigido, e algumas autores sugerem que os LTNP podem ser só uma ponta da distribuição, não um grupo distinto.
  • Controlador de elite · Tem carga viral muito abaixo do limite de detecção dos testes convencionais. Nem todo LTNP tem carga viral suprimida, e nem todo controlador de elite tem CD4 alto. · Controle da carga viral e preservação do CD4 são fenômenos que se sobrepõem sem coincidir.

Test yourself before moving on

O HIV se liga ao CD4. Por que a presença de CD4 na superfície de uma célula não basta para o vírus entrar em monócitos e células dendríticas?

The answer stays in Assessment, with no spoiler here.

Answer in Assessment
Sources (6)
  1. Naif HM. Pathogenesis of HIV Infection. Infect Dis Rep. 2013;5(Suppl 1):e6.
    Two main chemokine receptors have been identified to play a major role in HIV entry, CCR5 and CXCR4 (or fusin).
  2. Février M, Dorgham K, Rebollo A. CD4+ T cell depletion in human immunodeficiency virus (HIV) infection: role of apoptosis. Viruses. 2011;3(5):586-612.
    Syncytia are generated by the fusion of HIV-infected cells, expressing Env (gp120/gp41) on the plasma membrane, with uninfected target
  3. Brenchley JM, Schacker TW, Ruff LE, Price DA, Taylor JH, Beilman GJ, et al. CD4+ T cell depletion during all stages of HIV disease occurs predominantly in the gastrointestinal tract. J Exp Med. 2004;200(6):749-759.
    the GI tract has the most substantial CD4 + T cell depletion at all stages of HIV disease; this depletion occurs preferentially within CCR5 + CD4 + T cells
  4. Sabin CA, Lundgren JD. The natural history of HIV infection. Curr Opin HIV AIDS. 2013;8(4):311-317.
    The natural course of untreated HIV infection varies widely with some HIV-positive individuals able to maintain high CD4 cell counts and/or suppressed viral load in the absence of ART.
  5. Chen J, Zhou T, Zhang Y, Luo S, Chen H, Chen D, et al. The reservoir of latent HIV. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:945956.
    The RNA is first reversely transcribed into HIV DNA, which is then integrated into the DNA of CD4 + T cells, part of which transforms into a resting state in oder to inhibit the viral gene expression.
  6. Hodel F, Patxot M, Snäkä T, Ciuffi A. HIV-1 latent reservoir: size matters. Future Virol. 2016;12(12):785-794.
    the majority of activated CD4 + T cells usually die shortly after infection because of virus-mediated cytotoxicity or immune-mediated killing

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