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Gram-negativos: o LPS e quatro gêneros (Pseudomonas, Acinetobacter, Neisseria, Haemophilus)

Sete revisões abertas, de uma molécula comum a quatro gêneros: o LPS (endotoxina) que todo Gram-negativo carrega, de onde ele vem e o que o hospedeiro percebe; o Pseudomonas aeruginosa e suas três camadas de resistência (intrínseca, adaptativa e adquirida) e a carga do LPS diante dos antimicrobianos catiônicos; o Acinetobacter baumannii, patógeno oportunista do hospital que persiste em biofilme; o meningococo, comensal da via respiratória que na minoria dos portadores causa doença invasiva, e o papel da cápsula; e o Haemophilus influenzae, do Hib ao tipo não tipável. Ficam de fora as Enterobacteriaceae e suas síndromes por gênero, os demais Gram-negativos, a identificação laboratorial de rotina e o tratamento.

Checked by a blind audit with planted defects to measure the auditor.Updated 27/10/2026 · 7 cited sources

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Essential

  1. O Gram-negativo expõe LPS na superfície: o lipídio A, ancorado no folheto externo da membrana externa, é a parte percebida pelo hospedeiro.
  2. O LPS chega aos tecidos e à circulação, pela ruptura de bactérias íntegras ou por translocação a partir do trato gastrointestinal.
  3. O LPS extracelular ativa o complexo TLR4/MD-2, na superfície celular e em endossomos; a via do TLR4 forma citocinas pró-inflamatórias por MyD88 e NF-κB. O outro sensor do LPS é citosólico: a caspase-11 (caspases-4 e -5 em humanos).
  4. Em camundongos e em modelos pré-clínicos, o LPS extracelular depende da HMGB1 para alcançar o sensor citosólico: o complexo HMGB1-LPS é endocitado via RAGE e ativa a caspase-11, com inflamação e coagulação; não há estudo clínico de terapia dirigida à HMGB1.
  5. Sepse por Gram-negativos: resposta sistêmica desregulada com disfunção de órgãos, mais frequentemente respiratória, renal, cardiovascular, gastrointestinal, hepática, neurológica e da coagulação.
  1. O LPS tem carga global negativa e é o alvo inicial das polimixinas, antimicrobianos catiônicos.
  2. Em P. aeruginosa, a modificação do LPS ocorre em resposta a baixo Mg2+ ou à exposição a peptídeos antimicrobianos catiônicos e a polimixinas; sistemas de dois componentes (PmrAB, PhoPQ, CprRS e ParRS) regulam o operon arnBCADTEF em resposta a sinais ambientais.
  3. O operon arnBCADTEF acrescenta 4-amino-4-desoxi-L-arabinose (L-Ara4N) ao fosfato do lipídio A.
  4. A carga líquida negativa da membrana diminui, e com ela a interação eletrostática com antimicrobianos de carga positiva.
  5. O fármaco se liga menos ao LPS, que normalmente desestabilizaria e romperia a membrana: há resistência às polimixinas.
  1. O meningococo é comensal do trato respiratório de pessoas saudáveis; a espécie humana é seu único hospedeiro natural.
  2. A doença é rara em comparação com a colonização; o que transforma o estado de colonização em doença não está inteiramente claro: parece haver combinação de fatores de virulência da bactéria e suscetibilidade do hospedeiro (idade, infecção viral prévia, tabagismo).
  3. No sangue, a cápsula ajuda a sobrevivência: torna a bactéria resistente à morte mediada por anticorpo e complemento e inibe a fagocitose; os isolados de sangue e de líquor são invariavelmente capsulados.
  4. Doença invasiva, com mortalidade de até 10% dos casos invasivos (até 55% na septicemia fulminante).
  5. Os sobreviventes costumam conviver com sequelas físicas e mentais, como amputação de membros e dedos, cicatrizes na pele, surdez, prejuízo da fala e convulsões.

In the clinic

  • Estrutura e posição do LPS na bactéria · O LPS (endotoxina) é um glicolipídio: o lipídio A, hidrofóbico, fica ancorado no folheto externo da membrana externa, e a parte polissacarídica, hidrofílica, projeta-se para fora da célula, com dois domínios, o núcleo oligossacarídico e o antígeno O. Compõe cerca de 75% da superfície do folheto externo da membrana externa. · A parte da molécula percebida pelo hospedeiro e responsável por ativar o sistema imune é o lipídio A.
  • Quando o LPS chega à circulação · É liberado na circulação quando bactérias íntegras que infectam o sangue ou os tecidos são rompidas (morte, lise celular); também pode entrar por translocação a partir do trato gastrointestinal quando a função de barreira está comprometida. · O LPS é componente da própria parede; a barreira intestinal pode ser comprometida por hipoperfusão, inflamação, desregulação da flora comensal ou sepse de qualquer origem.
  • Endotoxina elevada sem Gram-negativo na cultura · Níveis elevados de endotoxina ocorrem em infecção por Gram-negativo documentada em cultura, mas também em infecção por Gram-positivo ou fúngica e em outros casos de choque séptico em que nenhuma fonte microbiológica é identificada. · No choque, na hipoxemia e na hipoperfusão intestinal, a endotoxina pode atravessar a barreira mucosa do intestino; por isso a endotoxina elevada não equivale a uma infecção por Gram-negativo documentada.
  • Voluntários humanos que recebem endotoxina · Há aumento dose-dependente e reprodutível de TNF, de IL-6 e da citocina anti-inflamatória IL-10. A resposta cardiovascular descrita inclui queda da pressão arterial média e aumento da frequência cardíaca. · A endotoxina provoca uma resposta hiperinflamatória característica; os humanos estão entre as espécies mais sensíveis a ela, mas dispõem de várias defesas.
  • Onde adoece · É a principal causa de infecções nosocomiais por Gram-negativos e de infecção pulmonar em pessoas com fibrose cística; também causa infecção na DPOC e na bronquiectasia sem fibrose cística. · É uma bactéria ambiental onipresente, capaz de infecção oportunista em plantas e animais, inclusive humanos.
  • Resistência intrínseca · Está codificada no genoma central: baixa permeabilidade da membrana externa (12 a 100 vezes menor que a da Escherichia coli), bombas de efluxo e β-lactamases, como a OXA-50 e a AmpC. · A relativa escassez de porinas diminui a velocidade com que os antibióticos penetram na célula; os que conseguem entrar são rapidamente extrudados pelas bombas, e a barreira e o efluxo trabalham em cooperação.
  • Resistência adaptativa · É induzida por estímulos externos, como fatores de estresse e a presença de certos antibióticos; é transitória e instável, e fica inativa quando o fator de estresse é retirado. · Costuma envolver vias regulatórias e leva à expressão gênica alterada, a mudanças na produção de proteínas ou à alteração do alvo.
  • Resistência adquirida, e o pulmão da fibrose cística · Surge pelo ganho de genes de resistência de outros organismos ou pela seleção de mutações vantajosas; a resistência mutacional, ao contrário da adaptativa, não é transitória. Nos isolados de fibrose cística, a resistência adquirida por mutações adaptativas é comum. · Há longos períodos de pressão seletiva durante o tratamento antibiótico prolongado da infecção crônica e a ação dos efetores imunes do hospedeiro.
  • Quem adoece · Pacientes imunocomprometidos, sobretudo os de internação prolongada (mais de 90 dias); também quem tem dispositivos artificiais (cateteres, suturas, ventiladores) ou fez diálise ou antimicrobianos nos 90 dias anteriores. · É um patógeno oportunista, associado principalmente a infecções hospitalares; só raramente integra a microbiota normal da pele (em um estudo, no máximo 3% da população estava colonizada).
  • Onde persiste e como se transmite no hospital · Forma biofilme em superfícies inanimadas, como vidro e equipamentos de UTI, e na superfície do tubo endotraqueal, o que pode explicar os níveis relativamente altos de colonização do trato respiratório inferior em pacientes ventilados. Surtos foram descritos por mãos colonizadas de profissionais; ventiladores e equipamentos respiratórios contaminados e a transmissão intra-hospitalar também podem contribuir para o início de um surto. · O biofilme permite crescer de forma persistente em condições e ambientes desfavoráveis; a OmpA, a proteína de superfície mais abundante, participa da resistência ao complemento e da formação de biofilmes, e contribui de forma significativa para o potencial de causar doença.
  • Como acumula resistência · Todas as variantes genômicas têm uma cefalosporinase AmpC cromossômica não induzível; a superexpressão dela, com resistência a cefalosporinas de espectro estendido, está ligada à presença de ISAba1. Na cepa AYE, uma região de 86 kb, uma ilha de resistência, reunia 45 genes de resistência. · A capacidade do organismo de trocar a estrutura do genoma explica em parte a rapidez com que o Acinetobacter captura marcadores de resistência sob pressão antibiótica; a maior parte dos genes de resistência da AYE foi adquirida recentemente de Pseudomonas, Salmonella ou Escherichia.
  • Coloração de Gram · É um bacilo Gram-negativo aeróbio, pleomórfico e imóvel, mas costuma ser identificado de forma incorreta como Gram-positivo. · Os organismos são, com frequência, difíceis de descorar.
  • O que ainda não se sabe · Pouco se sabe sobre o repertório de virulência do Acinetobacter como um todo. · Apesar da extensa pesquisa sobre a virulência do patógeno, o repertório real continua pouco conhecido.
  • Adultos saudáveis e populações em contato próximo · Em adultos saudáveis, a taxa de portadores relatada costuma ficar entre 10 e 35%; em populações em contato próximo, como estudantes universitários ou recrutas militares, foram encontradas taxas próximas de 100%. · A estimativa de portadores é limitada pela técnica de coleta; mesmo assim, comparada com a taxa de portadores, a doença é rara.
  • Sorogrupos e geografia · Treze sorogrupos foram descritos pela cápsula, mas a maior parte da doença é causada por cinco (A, B, C, Y e W-135). Segundo a revisão de 2010, na Europa e nas Américas predominam B e C; na África, A e C; o Y é geralmente associado à doença nos EUA e no Canadá e o W-135 causa surtos em vários países. · Os fatores que determinam essa variação geográfica também são incompletamente compreendidos.
  • Forma clínica da doença invasiva · A mortalidade é maior na septicemia fulminante (até 55%), seguida da meningite com septicemia associada (até 25%) e menor na meningite sem sepse (geralmente menos de 5%). · A mortalidade depende do tipo e da gravidade da doença invasiva.
  • Vacinas contra a cápsula · Os antígenos capsulares purificados provocam anticorpos protetores, mas não induzem memória de longo prazo; para superar essa deficiência foram introduzidas as vacinas conjugadas. · A resposta ao polissacarídeo isolado não gera memória duradoura.
  • Colonizador saudável · Levantamentos desde a década de 1930 mostram taxas de portadores saudáveis de até 80%: o H. influenzae é membro da flora normal das vias aéreas superiores. A colonização da nasofaringe é o único pré-requisito confiável tanto da doença de mucosa quanto da invasiva. · É um patobionte: associa-se tanto a colonização assintomática quanto a uma variedade de estados de doença.
  • Hib (sorotipo b, encapsulado) · Historicamente, antes da vacina conjugada, foi o sorotipo principal da doença invasiva, causando sobretudo meningite em menores de 5 anos, além de pneumonia, bacteremia, epiglotite, artrite séptica, osteomielite, pericardite e celulite; a partir da década de 1960 foi reconhecido como a principal causa de meningite bacteriana na primeira infância no mundo. · A cápsula de polirribosilribitol fosfato (PRP) é o seu fator de virulência-chave: protege contra a opsonização e a fagocitose e também contra a dessecação.
  • H. influenzae não tipável (NTHi, sem cápsula) · Causa infecções respiratórias crônicas e exacerbações de DPOC e bronquiectasia, é uma das causas mais comuns de sinusite aguda e otite média em todas as idades e a principal causa de otite média crônica em crianças. · A patogenicidade do H. influenzae não pode ser atribuída por completo à cápsula: cepas não encapsuladas se associam a um espectro de doenças de mucosa e invasivas.
  • Países com alta cobertura da vacina Hib · O NTHi é a principal causa de doença invasiva por H. influenzae e se apresenta como bacteremia sem foco, pneumonia ou meningite, inclusive em neonatos de mães colonizadas na vagina pelo NTHi. · A vacina conjugada é dirigida ao polissacarídeo capsular do Hib; depois que ela foi implementada, o NTHi passou a chamar atenção pela capacidade de causar doença invasiva.
  • Lactentes e a vacina conjugada · A vacina de PRP puro não protegeu crianças com menos de 18 meses; a conjugação do PRP a uma proteína carreadora superou o limite, e a incidência de doença invasiva por Hib em menores de 5 anos nos Estados Unidos, em 2017, foi de 0,18 por 100.000, uma queda de mais de 99%. · Os polissacarídeos bacterianos são, em geral, maus imunógenos para lactentes jovens porque são antígenos T-independentes e dependem de respostas de anticorpos imaturas na vida precoce.

Test yourself before moving on

O LPS é chamado de endotoxina e ocupa a maior parte da superfície externa de um Gram-negativo. De que partes ele é feito e qual delas o hospedeiro percebe para ativar o sistema imune?

The answer stays in Assessment, with no spoiler here.

Answer in Assessment
Sources (7)
  1. Foster DM, Kellum JA. Endotoxic Septic Shock: Diagnosis and Treatment. Int J Mol Sci. 2023;24(22):16185.
    Endotoxin, also referred to as lipopolysaccharide (LPS), is a potent stimulator of the inflammatory cascade which may progress to sepsis and septic shock.
  2. Andersson U, Yang H. HMGB1 is a critical molecule in the pathogenesis of Gram-negative sepsis. J Intensive Med. 2022;2(3):156-166.
    One is Toll-like receptor 4 (TLR4), expressed on cell surfaces and in endosomes, and the other is the cytosolic receptor caspase-11 (caspases-4 and -5 in humans).
  3. Langendonk RF, Neill DR, Fothergill JL. The Building Blocks of Antimicrobial Resistance in Pseudomonas aeruginosa: Implications for Current Resistance-Breaking Therapies. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:665759.
    It is the primary cause of Gram-negative nosocomial infections and of lung infections in people with cystic fibrosis (CF)
  4. Olaitan AO, Morand S, Rolain JM. Mechanisms of polymyxin resistance: acquired and intrinsic resistance in bacteria. Front Microbiol. 2014;5:643.
    These strategies include alterations of their lipopolysaccharides (LPSs), which have overall negative charges and are the initial targets of polymyxins
  5. Howard A, O'Donoghue M, Feeney A, Sleator RD. Acinetobacter baumannii: an emerging opportunistic pathogen. Virulence. 2012;3(3):243-250.
    Acinetobacter baumannii is a Gram-negative bacillus that is aerobic, pleomorphic and non-motile.
  6. Hill DJ, Griffiths NJ, Borodina E, Virji M. Cellular and molecular biology of Neisseria meningitidis colonization and invasive disease. Clin Sci (Lond). 2010;118(9):547-564.
    N. meningitidis is a commensal organism found frequently in the respiratory tract of healthy individuals.
  7. Amero K, St Geme JW 3rd. Haemophilus influenzae: imposter, mucosal pathobiont, and model organism. J Bacteriol. 2026;208(5):e0008326.
    Surveys dating back to the 1930s have shown that carriage rates among healthy individuals are as high as 80%, demonstrating that H. influenzae is a member of the normal flora in the human upper respiratory tract

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