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Genética bacteriana e resistência: como os genes de resistência nascem, se movem e persistem

Cinco obras abertas (três revisões narrativas e dois estudos primários) sobre o eixo genético da resistência: como ela nasce (intrínseca, mutação, transferência horizontal), como se move (plasmídeos conjugativos, sequências de inserção, transposons, integrons e cassetes) e por que persiste e onde circula (custo do plasmídeo, mutações compensatórias, comensais e ambientes clínicos). Os exemplos vêm de Acinetobacter, Escherichia coli e Salmonella, em isolados e em experimentos de laboratório, e a unidade não ensina dose, conduta nem espectro de nenhum antimicrobiano. Ficam de fora a transformação e a transdução como vias próprias, a química das betalactamases (unidade de farmacologia), a detecção laboratorial e a vigilância.

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Essential

  1. O plasmídeo é um elemento genético extracromossômico e autorreplicante; o plasmídeo conjugativo pode carregar genes de resistência, diretamente ou dentro de outros elementos, como sequências de inserção e transposons.
  2. Para conjugar, o plasmídeo precisa de três componentes: a origem de transferência (oriT), os genes MOB e os genes de formação do par de conjugação (MPF).
  3. Os genes MOB processam o DNA a transferir; o complexo MPF, uma subfamília de sistema de secreção tipo 4, forma um canal entre as duas células.
  4. Com as estruturas do par de conjugação presentes, a relaxase corta o DNA do plasmídeo e o guia pelo canal codificado pelos genes MPF.
  5. Nem todo plasmídeo móvel é conjugativo: o não conjugativo precisa ter oriT e, em geral, uma relaxase, mas depende de um plasmídeo auxiliar que forneça os genes MPF necessários.
  6. O plasmídeo passa à descendência (vertical) ou a outras bactérias por conjugação (horizontal); os de faixa ampla de hospedeiros replicam em várias bactérias, e os genes de resistência podem ser trocados entre táxons, inclusive patogênicos.
  7. Os plasmídeos são classificados em grupos de incompatibilidade, que diferem em faixa de hospedeiros, tamanho e mecanismo de transferência. Exemplo: os IncC são grandes, de baixo número de cópias, de faixa ampla e frequentemente têm genes de resistência; em Salmonella foram isolados plasmídeos IncA/C com até 10 genes de resistência, para mais de cinco classes de antibióticos. IncA/C é uma denominação histórica: segundo a revisão, foi confirmado que IncA e IncC são compatíveis e que o termo deve ser abandonado.
  1. O integron tem um gene de integrase, que catalisa a integração de cassetes circulares num sítio de integração adjacente, o attI.
  2. Cada cassete de resistência tem um gene sem promotor e um sítio de ligação attC, que recombina com o attI; a transcrição do cassete vem de um promotor na extremidade 5′ do sítio de integração.
  3. Um mesmo integron pode ter de zero a vários cassetes.
  4. Sozinho, o integron não é móvel; as classes 1 e 2 foram implicadas na dispersão de genes de resistência, sobretudo em Escherichia coli e outras bactérias entéricas.
  5. Num estudo observacional com Escherichia coli de fezes de adultos aparentemente saudáveis, na Nigéria e em Gana, o cassete dfrA7 era de um integron de classe 1 em muitos isolados; o sequenciamento completo de um isolado mostrou o dfrA7 num transposon do tipo Tn21 de um plasmídeo de 27 kb, junto de um elemento derivado de IS26 com genes de resistência a betalactâmicos, sulfonamidas e estreptomicina e de genes de resistência ao mercúrio.
  6. O esqueleto do plasmídeo foi encontrado em poucos isolados trimetoprima-resistentes, e os genes do transposon em mais deles; os autores apontam a transposição como um mecanismo principal de disseminação do dfrA7 nessas amostras, sem generalizar para outras regiões ou espécies.
  1. Segundo a introdução do estudo de Jonsdottir, o plasmídeo impõe um custo de aptidão (fitness), em geral associado à sua manutenção na célula hospedeira.
  2. Mutações compensatórias no cromossomo do hospedeiro e no plasmídeo podem aliviar esse custo e ajudar o plasmídeo a persistir na comunidade.
  3. Mesmo assim, a sobrevivência de longo prazo dos plasmídeos nas comunidades continua intrigante por causa do custo para o hospedeiro (o chamado paradoxo do plasmídeo).
  4. Segundo Noel (em Acinetobacter), a exposição ao antibiótico pode selecionar positivamente transposons que carregam genes de resistência, o que contribui para a manutenção do transposon no genoma.
  5. Segundo a introdução do estudo de Jonsdottir, que resume a literatura citada por ele, em biofilme os indivíduos interagem mais com os vizinhos, o que favorece a formação do par de conjugação e a chance de transferência do plasmídeo, e bactérias portadoras de plasmídeo podem salvar células suscetíveis vizinhas por HGT mesmo após a exposição ao antibiótico.
  6. O experimento in vitro do próprio estudo (plasmídeo RP4, Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae, plasmídeos evoluídos em biofilme resgatando células planctônicas) indicou que a coevolução entre as duas espécies pareceu diminuir o potencial de resgate do RP4 e que o plasmídeo evoluído em K. pneumoniae ficou mais específico de hospedeiro; é um estudo de laboratório, que não testa pacientes.

In the clinic

  • Resistência intrínseca · Vem de genes que a espécie já tem no cromossomo e de sistemas de efluxo; nada foi adquirido de fora. · Os mecanismos intrínsecos são especificados por genes de ocorrência natural no cromossomo do hospedeiro e por sistemas de efluxo.
  • Resistência adquirida por mutação · Uma mutação em genes da própria bactéria pode alterar a proteína-alvo (modificando ou eliminando o sítio de ligação do antibacteriano), aumentar a produção de enzimas que inativam o fármaco, reduzir ou alterar o canal de proteína da membrana externa de que o fármaco precisa para entrar, ou aumentar as bombas que o expulsam da célula. · A mudança está em genes que a bactéria já tinha; a revisão a separa da transferência de determinantes de resistência por transferência horizontal de genes (HGT).
  • Resistência adquirida por transferência horizontal de genes · A bactéria recebe determinantes de resistência de outro organismo com o qual não tem relação de ascendência e descendência, e assim, por aquisição, pode acumular resistência a vários antibióticos e se tornar multirresistente. · A HGT troca genes entre organismos que não estão em relação de pais e filhos, e é acelerada por transposons e plasmídeos.
  • Exemplo: o alvo do trimetoprima · O trimetoprima inibe a di-hidrofolato redutase (Dfr). A Escherichia coli costuma se tornar resistente adquirindo um dos mais de 30 genes dfr conhecidos, que codificam variantes resistentes da enzima; o alvo resistente pode chegar, portanto, por aquisição de um gene, e não só por mutação. · O estudo de Labar descreve a enzima-alvo resistente por aquisição de um gene dfr; a revisão de Kunhikannan lista a alteração do alvo entre os efeitos das mutações.
  • Peso relativo das vias de transferência · Das três vias de HGT (transdução por bacteriófago, transformação por DNA livre e conjugação por plasmídeo), segundo a revisão a transformação raramente ocorre entre espécies para genes de resistência, e a conjugação com elementos móveis (transposons e plasmídeos) é a mais eficiente e importante para a disseminação. Transdução e transformação não são ensinadas aqui como mecanismos. · A HGT é acelerada por transposons e plasmídeos, que são os elementos móveis dos blocos seguintes.
  • Sequência de inserção (IS) · É o elemento móvel mais simples e menor (cerca de 1 kb): repetições terminais invertidas geralmente flanqueando uma ou duas fases de leitura que codificam a transposase. Pode promover resistência sem codificar gene de resistência. · A transposase é responsável pela excisão e integração do elemento no genoma; os efeitos da IS, como mudar a expressão de genes vizinhos, não exigem que ela carregue gene de resistência.
  • Transposon · Estrutura parecida com a da IS, mas com genes-carga adicionais, que podem incluir genes de resistência. Um gene de resistência no cromossomo ou num plasmídeo pode ser capturado por um transposon e mobilizado para novos sítios do genoma ou para bactérias receptoras. · O transposon se mobiliza como a IS, por transposases que reconhecem as repetições terminais do elemento.
  • Transposon composto · IS completas atuam como repetições terminais e flanqueiam os genes-carga; acredita-se que contribuam para a disseminação intermolecular de genes de resistência, inclusive a mobilização entre o genoma e plasmídeos conjugativos. · Em Acinetobacter, a maioria dos transposons encontrados com genes de resistência é composta, formada por IS.
  • Integron e cassete · O integron tem uma plataforma conservada (gene intI de uma tirosina recombinase, sítio attI e promotor Pc) em que se integram cassetes; cada cassete é uma fase de leitura sem promotor mais um sítio de recombinação attC. A plataforma estável sozinha não é móvel e só se torna móvel associada a transposons. A classe 1 é a clinicamente mais relevante. · A integrase integra os genes no sítio attI, perto do promotor Pc, que comanda a expressão dos genes-carga.
  • Elementos aninhados · IS, transposons ou integrons presentes em plasmídeos conjugativos: a transferência horizontal passa vários elementos ao mesmo tempo. · Elementos aninhados costumam ser capazes de mobilização e, por isso, contribuem para a disseminação da resistência.
  • IS à montante de um gene de betalactamase (Acinetobacter baumannii) · O gene bla pode estar presente e a bactéria continuar sem resistência clínica: numa coleção de clones de surto, só os com ISAba1 à montante do blaOXA-69/OXA-51 produziram enzima suficiente para resistir ao carbapenêmico. · Muitas ISAba codificam promotores fortes, voltados para fora, necessários para a expressão suficiente das betalactamases; a presença do gene bla muitas vezes não basta.
  • IS que interrompe um gene · A inserção em proteínas de membrana ou de secreção de que o antibiótico precisa para entrar na célula é um mecanismo comum de resistência por IS; a interrupção de porinas causa resistência ampla a antimicrobianos. · As porinas fazem difusão passiva e inespecífica, e por isso a perda delas não atinge um só fármaco.
  • Bactéria pouco patogênica como origem do gene · O gene blaOXA-23 teria se originado em Acinetobacter radioresistens, e, em Acinetobacter baumannii só contribui de forma importante para a resistência ao carbapenêmico quando ativado por IS adjacentes; esse exemplo mostra que bactérias tipicamente não patogênicas podem contribuir para a resistência e para sua disseminação por elementos móveis. · Em A. radioresistens, a transposição da IS nativa ISAcra1 para a montante do blaOXA-23 conferiu resistência ao carbapenêmico em isolados clínicos, num estudo citado pela revisão.
  • Bactérias comensais do intestino humano · Há evidência de transferência de genes de resistência entre bactérias comensais e patógenos no intestino humano. · Os comensais são importantes contribuintes para o conjunto de genes de resistência do ambiente.
  • Ambientes clínicos · Hospitais têm o maior consumo de antimicrobianos e são considerados focos (hotspots) de resistência. · Uma revisão citada por Kunhikannan (Lerminiaux e Cameron) concluiu que a conjugação é o principal modo de HGT nos ambientes clínicos.
  • Concentração de antibiótico (dado de laboratório) · Mesmo concentrações mínimas de antibiótico bastam para selecionar bactérias altamente resistentes. · O achado foi demonstrado em condições de laboratório e aparece, na revisão, no contexto de água, solo e sedimentos.
  • Bactérias ambientais como origem de genes · Estudos citados pela revisão apontam que genes clinicamente relevantes, como blaCTX-M, qnrA e blaNDM, se originaram em bactérias ambientais (Kluyvera, Shewanella algae e Erythrobacter litoralis, respectivamente). · A resistência é transferível entre bactérias do solo e patógenos, tanto do ambiente para a clínica quanto o contrário, segundo a revisão.

Test yourself before moving on

Uma cepa de Escherichia coli se mostra resistente a um antibiótico. De que duas maneiras gerais a bactéria pode ter adquirido essa resistência?

The answer stays in Assessment, with no spoiler here.

Answer in Assessment
Sources (5)
  1. Kunhikannan S, Thomas CJ, Franks AE, Mahadevaiah S, Kumar S, Petrovski S. Environmental hotspots for antibiotic resistance genes. Microbiologyopen. 2021;10(3):e1197.
    The mechanism for bacteria developing resistance is acquired through gene mutation or horizontal gene transfer.
  2. Labar AS, Millman JS, Ruebush E, Opintan JA, Bishar RA, Aboderin AO, et al. Regional dissemination of a trimethoprim-resistance gene cassette via a successful transposable element. PLoS One. 2012;7(5):e38142.
    Trimethoprim inhibits the enzyme dihydrofolate reductase (Dfr). E. coli is most commonly becomes resistant
  3. Jonsdottir I, Given C, Penttinen R, Jalasvuori M. Preceding Host History of Conjugative Resistance Plasmids Affects Intra- and Interspecific Transfer Potential from Biofilm. mSphere. 2023;8(3):e0010723.
    Plasmids are self-replicating extrachromosomal genetic elements of bacteria.
  4. Noel HR, Petrey JR, Palmer LD. Mobile genetic elements in Acinetobacter antibiotic-resistance acquisition and dissemination. Ann N Y Acad Sci. 2022;1518(1):166-182.
    Conjugative plasmids often carry cargo genes that encode antibiotic resistance directly or within other elements, such as IS elements or transposons.
  5. McMillan EA, Jackson CR, Frye JG. Transferable Plasmids of Salmonella enterica Associated With Antibiotic Resistance Genes. Front Microbiol. 2020;11:562181.
    Conjugative plasmids are self-transmissible, giving them the potential to increase the spread of AR genes.

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