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Envelhecimento celular: senescência, instabilidade genômica e disfunção mitocondrial

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A célula envelhecida pode sair do ciclo celular de forma estável: é a senescência.

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A célula envelhecida pode sair do ciclo celular de forma estável: é a senescência. Esta unidade a estuda em três frentes: o dano ao DNA e aos telômeros que a desencadeia, o que a célula senescente passa a secretar e o que isso faz ao tecido, e a disfunção mitocondrial, que é ao mesmo tempo causa e consequência do processo. A unidade assinala o que a fonte trata como hipótese.

Checked by a blind audit with planted defects to measure the auditor.Updated 27/10/2026 · 3 cited sources

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This unit has little explanatory text because it works with cards and questions. The full study, with the questions and the assessment, is in the app.

Essential

  1. Dano não telomérico ao DNA, que se acumula com a idade: mutações somáticas em células de humanos idosos e de modelos animais; dano excessivo ou reparo insuficiente favorece o envelhecimento.
  2. Telômeros: a maioria das células somáticas de mamíferos não expressa telomerase, e as sequências protetoras das extremidades dos cromossomos se perdem de forma progressiva e cumulativa; o dano no telômero é um dano persistente.
  3. Senescência: parada estável do ciclo celular, iniciada pelas vias p16INK4a/Rb e/ou p53/p21; o dano telomérico leva a senescência e/ou apoptose, e dano não telomérico ao DNA também pode induzir senescência.
  4. A célula senescente não prolifera, mas segue metabolicamente ativa, e muitas células senescentes secretam o SASP: citocinas inflamatórias, quimiocinas, fatores de crescimento e metaloproteinases, entre outros.
  5. Os fatores do SASP podem agir perto e à distância e induzir senescência secundária, ampliando a carga de células senescentes; sustentam também o 'inflammaging', inflamação crônica sistêmica de baixo grau sem processo patogênico.
  6. O acúmulo de células senescentes com a idade pode refletir maior geração e/ou menor depuração (a revisão diz 'conceivably': é uma possibilidade) e a senescência não é propriedade generalizada de todos os tecidos. Limite do marcador p16INK4a: nem toda célula p16-positiva é deletéria e há células senescentes p16-negativas.
  7. Papel duplo: em organismos jovens a senescência impede a proliferação de células danificadas e protege contra câncer; o acúmulo pode contribuir para doenças crônicas. Que a senescência seja uma resposta benéfica é uma possibilidade levantada pela revisão, não um fato demonstrado.
  1. Disfunção mitocondrial: menor capacidade respiratória por mitocôndria e menor potencial de membrana mitocondrial.
  2. Mitocôndrias com fosforilação oxidativa ineficiente produzem ROS em excesso. A associação entre potencial de membrana baixo e mais ROS é típica, mas a fonte exige determinar o ROS caso a caso.
  3. Na senescência dependente de telômero, o estresse oxidativo causa dano ao DNA (bases oxidadas, quebras de fita simples e dupla, encurtamento telomérico); o dano ao DNA ativa as vias p53 e pRb e leva à parada do ciclo e à senescência.
  4. Na senescência a mitofagia está diminuída: mitocôndrias disfuncionais se acumulam e a massa mitocondrial frequentemente aumenta (em cultura, parte do aumento pode refletir o maior tamanho total da célula), o que pode compensar em parte a perda de função.
  5. Na senescência dependente de telômero, a desproteção do telômero induziu disfunção mitocondrial de modo dependente de ATM e p21: uma alça de retroalimentação positiva.
  6. Em fibroblastos senescentes, suprimir o ROS bloqueou a ativação de NF-κB e a liberação de IL-6 e IL-8; bloquear NF-κB não alterou o ROS.

Test yourself before moving on

Fibroblastos humanos são mantidos em cultura. Depois de muitas divisões, param de se dividir, mesmo com fatores de crescimento acrescentados ao meio, e permanecem vivos no frasco. Como se chama esse estado, o que ele é em termos de ciclo celular e o que se pode dizer do metabolismo da célula parada?

The answer stays in Assessment, with no spoiler here.

Answer in Assessment
Sources (3)
  1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194-1217.
    Somatic mutations accumulate within cells from aged humans and model organisms
  2. Zhang L, Pitcher LE, Yousefzadeh MJ, Niedernhofer LJ, Robbins PD, Zhu Y. Cellular senescence: a key therapeutic target in aging and diseases. J Clin Invest. 2022;132(15):e158450.
    The cellular senescence program is initiated by the p16 INK4a /Rb and/or p53/p21 CIP1 tumor suppressor pathways.
  3. Miwa S, Kashyap S, Chini E, von Zglinicki T. Mitochondrial dysfunction in cell senescence and aging. J Clin Invest. 2022;132(13):e158447.
    The defining feature of mitochondrial dysfunction in aging tissues and senescent cells is a decrease in respiratory capacity per mitochondrion together with a decreased mitochondrial membrane potential (MMP) at steady state.

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