Amiloidose AL e ATTR: dobramento anômalo, fibrilas e infiltração do coração
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Na amiloidose, uma proteína que perdeu a dobra nativa se agrega em fibrilas insolúveis depositadas fora das células: na ATTR, a transtirretina cujo tetrâmero se dissocia em monômeros que se dobram mal; na AL, a cadeia leve monoclonal de um clone de plasmócitos.
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Na amiloidose, uma proteína que perdeu a dobra nativa se agrega em fibrilas insolúveis depositadas fora das células: na ATTR, a transtirretina cujo tetrâmero se dissocia em monômeros que se dobram mal; na AL, a cadeia leve monoclonal de um clone de plasmócitos. No coração, o depósito infiltra o miocárdio e causa cardiomiopatia restritiva, e a revisão descreve ainda toxicidade direta da cadeia leve na AL. A unidade segue quatro obras internacionais abertas, porque a diretriz brasileira não abre em texto integral, e trata de mecanismo e do que a coloração e o precursor monoclonal permitem concluir, sem conduta.
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Essential
- A transtirretina (TTR), produzida no fígado e no plexo corioide, é um tetrâmero de quatro subunidades de 127 aminoácidos, muito rico em folhas β, que carrega tiroxina e, associado à proteína ligadora de retinol, a vitamina A.
- A estabilidade do tetrâmero cai: por mutação do gene TTR, na forma hereditária, ou, na forma selvagem, por fatores ainda mal esclarecidos entre os quais a idade parece participar.
- O tetrâmero se dissocia em monômeros (e dímeros) que se dobram de forma anômala; essa dissociação em monômeros que se dobram mal é a etapa crítica.
- Monômeros e dímeros anômalos se deformam em oligômeros não nativos e, em seguida, em protofibrilas.
- As protofibrilas dão fibrilas amiloides insolúveis, que se depositam fora das células em tecidos e órgãos.
- O depósito extracelular lesa os tecidos, e a literatura indica que oligômeros não fibrilares também podem contribuir para o dano, ao menos no sistema nervoso periférico.
- Um clone anormal de plasmócitos, em geral numa gamopatia monoclonal ou num mieloma múltiplo, prolifera e produz uma população monoclonal de cadeias leves de imunoglobulina.
- Essas cadeias leves formam folhas β pregueadas e polimerizam em fibrilas amiloides.
- As fibrilas se depositam fora das células e infiltram o miocárdio, o que resulta em cardiomiopatia restritiva.
- Além da infiltração, a revisão descreve toxicidade direta da cadeia leve sobre o cardiomiócito: prejuízo da função lisossômica, autofagia defeituosa, mais espécies reativas de oxigênio e morte celular.
- A revisão associa a essa toxicidade direta a deterioração cardíaca mais acelerada e os biomarcadores cardíacos mais altos na AL do que na ATTR.
In the clinic
- Amiloidose AL · O precursor da fibrila é a cadeia leve monoclonal de um clone de plasmócitos, e não a TTR; a doença de base é hematológica. · A proliferação do clone gera a população monoclonal de cadeias leves que forma folhas β e polimeriza em fibrilas.
- Amiloidose ATTR hereditária (ATTRv) · O precursor é a TTR com mutação no gene TTR, de herança autossômica dominante e penetrância muito variável conforme a mutação. · A mutação reduz a estabilidade do tetrâmero ou aumenta a instabilidade dos monômeros, e assim o potencial amiloidogênico.
- Amiloidose ATTR selvagem (ATTRwt) · O gene TTR é normal e a TTR selvagem é que se deposita; a manifestação principal é cardiomiopatia. · A idade parece participar da instabilidade da TTR, mas o mecanismo ainda não está esclarecido.
- Fibrila tipo B (TTR de comprimento completo) · Fibrilas longas, de TTR inteira, dispostas em feixes paralelos; a fonte as associa à ATTRv V30M de início precoce. · Têm alta afinidade pelo vermelho Congo e brilho evidente sob luz polarizada, o que pode favorecer a leitura da coloração em biópsia.
- Fibrila tipo A (fragmentos C-terminais) · Mistura de TTR inteira e fragmentos, em fibrilas de disposição irregular; a fonte as associa à ATTRwt e à maioria das ATTRv de início tardio. · Têm baixa afinidade pelo vermelho Congo e ausência de birrefringência brilhante, o que pode reduzir a sensibilidade da coloração.
Test yourself before moving on
Que proteína forma as fibrilas na amiloidose AL, que proteína as forma na ATTR, e de que fonte vem cada precursor?
The answer stays in Assessment, with no spoiler here.
Answer in AssessmentSources (3)
- Gonzalez-Duarte A, Ulloa-Aguirre A. A Brief Journey through Protein Misfolding in Transthyretin Amyloidosis (ATTR Amyloidosis). Int J Mol Sci. 2021;22(23):13158.
Transthyretin (TTR) is a protein produced in the liver and choroid plexus that carries thyroxine and holo-retinol binding protein in serum
- Manganelli F, Fabrizi GM, Luigetti M, Mandich P, Mazzeo A, Pareyson D. Hereditary transthyretin amyloidosis overview. Neurol Sci. 2022;43(Suppl 2):595-604.
TTR is a homotetrameric protein with a backup carrier role of thyroxine (T4) in the plasma and cerebrospinal fluid, and by associating with the retinol-binding protein, it also mediates the transport of vitamin A.
- Kim D, Choi JO, Kim K, Kim SJ, Jeon ES. Untangling Amyloidosis: Recent Advances in Cardiac Amyloidosis. Int J Heart Fail. 2020;2(4):231-239.
TTR mutations in hereditary amyloid transthyretin (hATTR) increase the TTR amyloidogenic propensity by reducing tetramer stability or increasing the instability of monomers.
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