Metabolismo hepático (CYP450, P-glicoproteína) e interações medicamentosas

NEUROTOXICIDADE POR EXPOSIÇÃO EXCESSIVA (letargia, sonolência, ataxia, diplopia). Mecanismo: concentração plasmática acima da faixa que aquele paciente tolera, sem lesão de órgão — é efeito farmacológico levado longe demais, não reação imune. Curso temporal: aparece no escalonamento, na troca de formulação e sempre que a depuração cai; na fenitoína o protocolo brasileiro reconhece farmacocinética dependente da dose ou janela terapêutica restrita. Monitorização: exame clínico dirigido (marcha, fala, movimento ocular) e dosagem de concentração sérica onde ela existir. Ação: reduzir a dose resolve, mas a redução de um antiepiléptico é supervisionada: reduzir ou suspender sem cobertura pode provocar crise de abstinência ou recaída das crises.; INTOXICAÇÃO POR INIBIÇÃO ENZIMÁTICA — a prescrição não mudou, a depuração mudou. Mecanismo: o fármaco novo compete pelo mesmo sítio ativo da enzima que depurava o antigo; o antigo passa a ser removido mais devagar e sua concentração sobe até um novo equilíbrio. Curso temporal: nem imediato nem indefinido — o novo equilíbrio se estabelece em cerca de cinco meias-vidas do fármaco inibido, de modo que quem tem meia-vida curta intoxica em dias e quem tem meia-vida longa intoxica semanas depois, quando ninguém mais liga o quadro ao antibiótico que começou. Exemplos com direção nomeada: claritromicina ou eritromicina inibindo o metabolismo da carbamazepina, e valproato inibindo a glicuronidação da lamotrigina (e ainda a oxidação do fenobarbital, a hidrólise do epóxido da carbamazepina e a oxidação da etossuximida). Monitorização: a data em que um fármaco entrou é o dado clínico, mais do que o exame; dosagem sérica quando disponível. Ação: evitar claritromicina/eritromicina (e o dextropropoxifeno) em quem toma carbamazepina, como a revisão recomenda, e, ao acrescentar lamotrigina a valproato, iniciar com dose baixa e escalonar com cautela.; PERDA DE EFEITO PELA INDUÇÃO — e intoxicação quando o indutor SAI. Mecanismo: indução não é competição, é síntese de enzima nova; o fígado passa a ter mais máquina metabolizadora e depura mais. Curso temporal: depende de síntese proteica e por isso leva muitos dias até se completar — a queda de concentração não acompanha a primeira tomada, e é por isso que a falha aparece quando a equipe já esqueceu a mudança. A carbamazepina induz até o próprio metabolismo (autoindução), e fármacos que induzem ou inibem CYP podem também alterar a expressão da P-glicoproteína e de outros transportadores, de modo que a interação não se resolve pensando só em enzima. A segunda ponta é a que passa despercebida: retirado o indutor, a enzima excedente decai, a concentração do fármaco afetado sobe e o paciente intoxica sem que ninguém tenha aumentado dose nenhuma. Monitorização: reavaliar concentração e clínica nas DUAS pontas — quando o indutor entra e quando ele sai. Ação: antecipar o ajuste, em vez de esperar o desfecho.; DANO POR FALHA DO FÁRMACO ACOMPANHANTE — previsível, e invisível em exame de fígado. Mecanismo: o mesmo aumento de depuração derruba a concentração do que está junto. O protocolo brasileiro nomeia dois desfechos: indutores do metabolismo hepático aumentam o metabolismo de contraceptivos orais e podem reduzir seus níveis séricos em até 50%, com falha contraceptiva e consequentes gestações indesejadas, e indutor enzimático em paciente sob antirretroviral com inibidor de protease ou de transcriptase reversa pode resultar em falha virológica. Curso temporal: o mesmo da indução — muitos dias até se completar. Monitorização: não é exame do antiepiléptico — é perguntar o que mais o paciente toma e revisar essa lista a cada consulta. Ação: escolher o fármaco que não induz, ou trocar o método/esquema acompanhante — para a contracepção o protocolo manda considerar outras formas, como DIU e diafragma; o idoso é justamente onde o protocolo desaconselha os indutores clássicos (perfil farmacocinético menos favorável).

HEPATOTOXICIDADE GRAVE DO VALPROATO. Mecanismo: o protocolo brasileiro não a descreve como efeito da dose — diz que efeito adverso pode ser relacionado OU NÃO à dose — e a nomeia como risco de um grupo, em que o desfecho é fatal: criança com menos de dois anos, especialmente em politerapia, com doença metabólica congênita ou deficiência intelectual (no PCDT, 'retardo mental'). O contraste com a neurotoxicidade acima, que regride quando a dose cai, é o que este bloco existe para ensinar. Curso temporal: o protocolo não descreve janela temporal para esse risco. Monitorização: prova de função hepática entra na rotina laboratorial (o protocolo brasileiro a pede junto com hemograma e plaquetas, em frequência anual, dentro de um período de reavaliação de 3 meses); o protocolo fixa a frequência anual e não afirma que ela antecipa reação aguda — interpretação desta unidade: um intervalo de meses não antecipa reação que evolui em dias, e quem a reconhece é a vigilância clínica; a portaria torna obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos riscos e efeitos colaterais. Ação: o protocolo prevê suspensão imediata conforme a gravidade; suspender não é abandonar o controle das crises — como leitura clínica desta unidade (não é texto do protocolo), outro antiepiléptico não implicado, escolhido por especialista e atento à reatividade cruzada entre antiepilépticos da mesma classe química, deve assumir a cobertura; o risco de crises de abstinência é o motivo pelo qual o protocolo manda retirar o fenobarbital lentamente (a generalização para a retirada eletiva de outros antiepilépticos é leitura desta unidade). Reação grave não é retirada eletiva.; REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE GRAVE, EXANTEMA INCLUÍDO. Mecanismo: sem relação com a quantidade que o paciente tolerava ontem; o protocolo brasileiro manda identificar antes quem pertence a grupo de risco — história familiar de reação alérgica grave, idoso, baixo peso corporal e doenças coexistentes. Curso temporal: o risco de exantema pela lamotrigina depende da VELOCIDADE com que a concentração dela sobe. O ponto que pertence a esta unidade: uma INTERAÇÃO muda a probabilidade sem tornar a reação previsível — como o valproato inibe a glicuronidação da lamotrigina, acrescentá-la sobre valproato exige dose inicial baixa e escalonamento cauteloso. Monitorização: nenhum exame de rotina prevê quem vai reagir; o que o protocolo exige é a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos riscos e efeitos colaterais. Ação: o protocolo prevê suspensão imediata conforme a gravidade; suspender não é abandonar o controle das crises — como leitura clínica desta unidade (não é texto do protocolo), outro antiepiléptico não implicado, escolhido por especialista e atento à reatividade cruzada entre antiepilépticos da mesma classe química, deve assumir a cobertura; o risco de crises de abstinência é o motivo pelo qual o protocolo manda retirar o fenobarbital lentamente (a generalização para a retirada eletiva de outros antiepilépticos é leitura desta unidade). Reação grave não é retirada eletiva.

Monitorizar adianta exatamente na coluna previsível, e a régua é o mecanismo, não o calendário. Onde a toxicidade nasce de EXPOSIÇÃO — neurotoxicidade, inibição enzimática, indução e a retirada dela —, a concentração é a variável que se pode medir e corrigir: o protocolo brasileiro lista quando a dosagem sérica é útil (individualizar a faixa terapêutica, ajustar diante de variabilidade farmacocinética, gestação e politerapia, e nos fármacos de farmacocinética dependente da dose ou janela estreita, como a fenitoína), e o instrumento continua sendo a lista atualizada do que o paciente toma, porque toda interação tem uma DATA em que alguém entrou ou saiu. Onde a toxicidade é IDIOSSINCRÁTICA, monitorizar por cronograma não protege sozinho: o exame periódico (reavaliação a cada 3 meses, exames laboratoriais em frequência anual), que continua na rotina, não substitui a vigilância clínica — o protocolo fixa a frequência anual, e não afirma que ela antecipa reação aguda (interpretação desta unidade: um intervalo de meses não antecipa o que evolui em dias). A hepatotoxicidade grave do valproato e a hipersensibilidade se pegam por vigilância clínica e pela cientificação do paciente ou de seu responsável legal. O protocolo prevê suspensão imediata conforme a gravidade; suspender não é abandonar o controle das crises — como leitura clínica desta unidade (não é texto do protocolo), outro antiepiléptico não implicado, escolhido por especialista e atento à reatividade cruzada entre antiepilépticos da mesma classe química, deve assumir a cobertura; o risco de crises de abstinência é o motivo pelo qual o protocolo manda retirar o fenobarbital lentamente (a generalização para a retirada eletiva de outros antiepilépticos é leitura desta unidade). Reação grave não é retirada eletiva. As populações de maior risco são duas e não se confundem: para a hepatotoxicidade fatal, a criança pequena em politerapia com doença metabólica congênita; para a interação, o idoso — em quem o protocolo brasileiro desaconselha os indutores enzimáticos clássicos — e o paciente sob antirretroviral, em que a indução pode resultar em falha virológica. E o que está descrito acima é o que se monitora e por quê, nunca um cronograma: intervalos, limiares e condutas seguem o protocolo local vigente e a bula em uso, que mudam por jurisdição e por revisão.