Farmacocinética: absorção, distribuição, metabolismo e excreção

Canais de sódio dependentes de voltagem

O PCDT não nomeia a estrutura anatômica — atribui a eficácia ao bloqueio do canal justamente nas crises de início FOCAL, o que aponta para o foco cortical onde a crise começa, sem escrever 'córtex' por extenso. É a fronteira exata do que o texto-fonte sustenta; o resto não é preenchido por conta própria.

Sim, por via intravenosa, e só no cenário de urgência: no estado de mal epiléptico convulsivo (segunda linha de tratamento, depois do benzodiazepínico), o PCDT indica 'fenitoína, na dose de 18 mg/kg (15-20), numa velocidade de infusão máxima de 50 mg/min, que deve ser administrada através de uma veia calibrosa ou central, com monitorização do ECG e da pressão arterial (PA)'. A velocidade máxima existe porque a infusão rápida tem risco CARDIOVASCULAR — não porque falte volume de distribuição para o ataque. Fora da urgência, a via oral (pico em 6 horas) não serve para 'atacar' nada; a dose de ataque descrita aqui é só a IV.

Quem já estiver perto ou acima de ~300 mg/dia — pela própria cinética não-linear descrita acima — e, como grupo, os idosos: 'pacientes idosos podem estar mais sujeitos a efeitos adversos em comparação com pacientes das outras faixas etárias e têm uma janela terapêutica mais estreita e um maior grau de variação interindividual dos efeitos dos fármacos antiepilépticos', e a fenitoína está entre os 'indutores enzimáticos clássicos' que o mesmo parágrafo do PCDT lista para essa faixa etária. É também por isso que o protocolo nomeia a fenitoína, por nome, entre os motivos para dosar nível sérico: 'apresentar farmacocinética dependente de dose ou janela terapêutica restrita (p.ex., fenitoína)'.

Duas isoenzimas, em dois papéis que não podem ser confundidos. Como SUBSTRATO da própria depuração: CYP2C9 tem papel predominante na biotransformação da fenitoína, respondendo por cerca de 90% da para-hidroxilação que a elimina; CYP2C19 tem papel secundário (mais relevante para o metabólito p-HPPH do que para a fenitoína em si). Como alvo do efeito INDUTOR sobre OUTROS fármacos: o PCDT nomeia a fenitoína entre os 'indutores enzimáticos clássicos' sem apontar isoenzima; quem nomeia CYP3A4 é o estudo de farmacovigilância citado abaixo, cuja Tabela 1 tem por título literal 'CYP3A4-inducing medications captured on U.S. Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System case reports for contraceptive products containing levonorgestrel or etonogestrel/desogestrel'.

Nos dois papéis a seta é a MESMA — 'menos enzima disponível, mais fármaco circulando' — só que aplicada a fármacos diferentes. Como SUBSTRATO: 'a decrease in CYP2C9 and CYP2C19 catalytic activity might increase PHT concentration and provoke other types of ADRs more related with the central nervous system' — ou seja, quando CYP2C9 está reduzida (variante genética, ou um fármaco concomitante que a iniba), é a FENITOÍNA que acumula. Como INDUTOR: fenitoína aumenta a quantidade de CYP3A4 disponível para OUTROS fármacos, e o efeito é o oposto — clearance mais rápido deles, não acúmulo. O PCDT documenta os dois lados clínicos desse segundo efeito: 'fármacos indutores do metabolismo hepático aumentam o metabolismo dos contraceptivos orais, podendo reduzir os níveis séricos destes em até 50% e levando a potenciais falhas na contracepção, com consequentes gestações indesejadas' — e, na direção inversa da MESMA indução, o próprio esquema da fenitoína pode exigir ajuste ALHEIO: 'em até 55% das pessoas que tomam agentes anti-retrovirais (ARV) e pacientes sob tratamento com fenitoína podem exigir um aumento de dose de lopinavir/ritonavir de aproximadamente 50%, para manter as concentrações séricas destes ARV'.

Os dois papéis também têm cursos temporais diferentes, e misturá-los é o erro mais fácil de cometer aqui. O lado SUBSTRATO (variante genética de CYP2C9) é CONSTITUTIVO: não tem início nem fim, está presente desde a primeira dose, porque é genótipo — não é uma enzima sendo induzida ou inibida ao longo do tempo. O lado INDUTOR (sobre CYP3A4 de terceiros) segue a regra geral de indução — precisa de síntese de nova enzima, então não é imediato —, mas NENHUMA das obras usadas aqui dá o número de dias ou semanas para a fenitoína especificamente, e esse número não vai ser inventado por analogia com outro indutor: o que o estudo de farmacovigilância mede é o DESFECHO — 'there was a significant association with CYP3A4 inducers and unintended pregnancy (ROR = 4.2 [3.0-5.7])' para contraceptivo oral de levonorgestrel — não o prazo de instalação da indução.

Substituição GRADUAL, com sobreposição de doses (cross-taper) — nunca uma janela sem fármaco algum. O próprio protocolo é direto sobre a estratégia, ainda que não dê um número fixo de dias: 'em caso de falha do primeiro fármaco, deve-se tentar sempre fazer a substituição gradual por outro, de primeira escolha, mantendo-se a monoterapia.' A ausência de um número fixo de dias não é lacuna deste bloco — é o que o texto-fonte diz: a velocidade da retirada depende do fármaco que está SAINDO, que é o que o campo abaixo deriva.

O perigo do intervalo aqui não é acúmulo de dois antiepilépticos somados — é a CRISE DE ABSTINÊNCIA/recidiva se o fármaco que sai perder efeito antes de o que entra assumir o controle. O caso mais concreto do próprio protocolo é o fenobarbital, que também está na fila desta matéria: 'uma meia-vida de eliminação longa (2 a 7 dias), apesar de ser fracamente ligado às proteínas (20% a 50%)', e recomendação explícita de que 'a retirada deve ser feita em dosagens muito pequenas e por longo período de tempo devido ao risco de crises de abstinência.' A régua geral que se deriva daí: quanto mais longa a meia-vida do fármaco que SAI, mais lenta a retirada tem de ser — e o erro que este bloco existe para prevenir é o inverso: retirar rápido um fármaco de eliminação lenta só porque o novo já foi iniciado.