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Ciclo de Krebs como via central integradora do metabolismo

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O ciclo de Krebs é o ponto em que o catabolismo e a biossíntese se encontram: os nutrientes entram sobretudo como acetil-CoA, e intermediários saem para fabricar lipídeos, aminoácidos e heme.

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O ciclo de Krebs é o ponto em que o catabolismo e a biossíntese se encontram: os nutrientes entram sobretudo como acetil-CoA, e intermediários saem para fabricar lipídeos, aminoácidos e heme. Esta unidade mostra como o ciclo é alimentado (o complexo da piruvato desidrogenase como porteiro), reposto (anaplerose), freado e acelerado (NADH, ATP e cálcio). E mostra o que acontece quando o encaixe falha: lactato alto na falha do porteiro, e tumores quando o próprio ciclo é quebrado.

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Essential

  1. Glicose, ácidos graxos e aminoácidos são oxidados no ciclo; entram principalmente no nível do acetil-CoA.
  2. No caso da glicose: o piruvato entra na matriz mitocondrial pelo carreador mitocondrial de piruvato (MPC), e o complexo da piruvato desidrogenase (PDHC) o converte, por descarboxilação oxidativa irreversível, em acetil-CoA.
  3. O acetil-CoA (2 carbonos) se condensa com o oxaloacetato (4 carbonos) e forma citrato: é a reação que inicia cada volta.
  4. As reações seguintes oxidam o citrato e liberam duas moléculas de CO2 e uma de GTP ou ATP; os elétrons vão para três NAD+ e um FAD, o que dá três NADH e um FADH2.
  5. A volta termina regenerando o oxaloacetato, que funciona como catalisador: pouca quantidade basta para oxidar muito acetil-CoA.
  6. O ciclo em si não consome oxigênio nem produz ATP em quantidade relevante; entrega os elétrons à cadeia de transporte de elétrons — fronteira desta unidade.

Complexo da piruvato desidrogenase (PDHC): três subunidades catalíticas, E1 (piruvato desidrogenase), E2 (di-hidrolipoamida acetiltransferase) e E3 (di-hidrolipoamida desidrogenase).

Matriz mitocondrial.

  1. A oferta de energia na matriz excede a demanda: NADH, ATP/ADP e acetil-CoA altos.
  2. O NADH alto inibe, de forma alostérica, a citrato sintase, a isocitrato desidrogenase e a oxoglutarato desidrogenase; o ATP/ADP alto inibe a isocitrato desidrogenase.
  3. O PDHC também é inibido por NADH, ATP/ADP alto e acetil-CoA, e as quinases que o fosforilam (PDK) são ativadas por ATP, NADH e acetil-CoA, reforçando a parada.
  4. O ciclo desacelera: NADH alto sinaliza sobrecarga da cadeia, e parar o ciclo evita entregar excesso de elétrons a ela, que geraria espécies reativas de oxigênio.
  5. No sentido oposto, o Ca2+ dentro da mitocôndria ativa a isocitrato e a oxoglutarato desidrogenase (diminui o KM delas pelo substrato) e, pela fosfatase PDP1, desfosforila e ativa o PDHC.
  6. O Ca2+ ativou o PDHC e as duas desidrogenases regulatórias, e a atividade do ciclo aumenta.

In the clinic

A piruvato carboxilase repõe o oxaloacetato do ciclo ao carboxilar o piruvato, dependente de ATP, e é ativada de forma alostérica por acetil-CoA abundante.

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Intermediários do ciclo de Krebs retirados para a biossíntese (cataplerose)

Citrato → exportado ao citosol e clivado pela ATP-citrato liase em acetil-CoA, necessário para a síntese de lipídeos e para a acetilação de proteínas; α-cetoglutarato → glutamato, desviado do ciclo para a síntese de aminoácidos e nucleotídeos; Succinil-CoA → precursor de porfirinas, como o heme; Oxaloacetato → esqueleto de carbono do aspartato (ureia, proteínas e nucleotídeos) e substrato para o fosfoenolpiruvato, na gliconeogênese

Quando o PDHC funciona mal, o piruvato não segue para acetil-CoA: é desviado por outra via para lactato, e chega menos acetil-CoA ao ciclo. Na deficiência genética (variante patogênica em PDHA1, subunidade E1α) isso reduz a produção de energia; na carência de tiamina, cofator do complexo, a inibição do PDHC trava a oxidação da glicose em piruvato, com mais lactato e menos ATP celular. O quadro é de acidose metabólica com lactato elevado.

Na DEFICIÊNCIA GENÉTICA de PDH (PDHA1), a estratégia descrita é dar ao tecido combustível por outra via: na dieta cetogênica, o paciente obtém a maior parte do combustível pela oxidação de ácidos graxos e não pelo catabolismo de carboidrato, o que alivia a deficiência parcialmente, nunca por completo. Na deficiência genética, a tiamina pode funcionar apenas em certas variantes, as do sítio de ligação da tiamina pirofosfato.

Mutações que prejudicam a fumarato hidratase (FH) ou a succinato desidrogenase (SDH) acumulam fumarato e succinato, respectivamente. Succinato e fumarato são chamados de oncometabólitos: inibem dioxigenases dependentes de α-cetoglutarato (αKG), entre elas as prolil-hidroxilases, o que estabiliza o HIF-1 e ativa o programa de hipóxia (estado pseudo-hipóxico). Mutações germinativas heterozigóticas de SDH e FH facilitam cânceres raros, como os paragangliomas, e síndromes de predisposição ao câncer.

O que se observa nesses tumores: os tumores com SDH ou FH mutados mostram metabolismo glicolítico aumentado e muita produção de espécies reativas de oxigênio. As células com SDH mutada têm o ciclo truncado e precisam de outra fonte de oxaloacetato: a piruvato carboxilase é essencial ao crescimento delas.

Test yourself before moving on

Cada volta do ciclo termina regenerando o oxaloacetato com que começou. Em que sentido ele se comporta como um catalisador — e o que o ciclo precisa receber de fora para girar sem parar?

The answer stays in Assessment, with no spoiler here.

Answer in Assessment
Sources (4)
  1. Arnold PK, Finley LWS. Regulation and function of the mammalian tricarboxylic acid cycle. J Biol Chem. 2023;299(2):102838.
    The TCA cycle is the final step for oxidation of all cellular nutrients, including glucose, fatty acids, and amino acids, which primarily enter the cycle at the level of acetyl-CoA
  2. Karissa P, Simpson T, Dawson SP, Low TY. Comparison Between Dichloroacetate and Phenylbutyrate Treatment for Pyruvate Dehydrogenase Deficiency. Br J Biomed Sci. 2022;79:10382.
    The incidence of PDH deficiency can mostly be attributed to defects in the E1 α-subunit of PDH, which slows down the conversion of pyruvate to acetyl CoA.
  3. Smith TJ, Johnson CR, Koshy R, Hess SY, et al. Thiamine deficiency disorders: a clinical perspective. Ann N Y Acad Sci. 2021;1498(1):9-28.
    Thiamine diphosphate (ThDP), the active metabolite, is a cofactor in the pyruvate dehydrogenase complex, the α‐ketoglutarate dehydrogenase complex, the branched chain α‐keto acid dehydrogenase complex, the pentose phosphate pathway (cytosolic transketolase), and in α‐oxidation of phytanic acid (2‐hy…
  4. Dhir S, Tarasenko M, Napoli E, Giulivi C. Neurological, Psychiatric, and Biochemical Aspects of Thiamine Deficiency in Children and Adults. Front Psychiatry. 2019;10:207.
    Hence, thiamine-deficiency-mediated inhibition of the PDH complex will lock the system into the oxidation of glucose to pyruvate, leading to increases in lactate and decreases in cellular ATP production

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