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Variantes genéticas e fenótipo: o que cada tipo de variante faz à proteína e por que o genótipo não decide sozinho

Quatro obras abertas (consenso ACMG/AMP, PCDT brasileiro da Fibrose Cística, uma revisão narrativa e um estudo de registro) sobre como ler uma alteração do DNA: por que se fala em variante e não em mutação ou polimorfismo, o que variantes nulas, missense, em fase e sinônimas tendem a fazer à proteína, e por que o mesmo genótipo pode dar fenótipos diferentes, com o CFTR e a distrofia de Duchenne/Becker como exemplos. A unidade não ensina conduta, fármaco nem classificação de caso real. Ficam de fora o reparo e a origem das mutações, as alterações cromossômicas, as variantes somáticas, a genética de populações e a classificação completa do ACMG/AMP.

Checked by a blind audit with planted defects to measure the auditor.Updated 27/10/2026 · 4 cited sources

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Essential

  1. Ao descrever uma alteração do DNA, o ponto de partida é o tipo da variante: ele orienta o que se espera da proteína, antes de qualquer classificação de patogenicidade.
  2. O tipo de variante orienta a consequência esperada na proteína: nonsense, frameshift, sítio de splicing canônico, códon de iniciação e deleção de éxon podem ser supostos como perda da função, por ausência do produto gênico.
  3. No CFTR, que causa fibrose cística quando há variantes patogênicas em ambos os alelos, as variantes são agrupadas em seis classes conforme o defeito na proteína; a classe I é ausência da proteína ou proteína truncada, com perda completa ou quase completa da função.
  4. A classe da variante descreve o defeito na proteína; o fenótipo de uma pessoa, porém, também depende de outros fatores, e o passo seguinte trata disso.
  5. Mesmo com o genótipo conhecido, o fenótipo pode variar: a penetrância é a proporção de portadores do genótipo que apresentam os sintomas esperados, e a expressividade variável é a variação de gravidade entre os afetados.

In the clinic

  • Variante nula (nonsense, frameshift, sítio de splicing canônico, códon de iniciação, deleção de éxon) · Em geral se pode supor que desfaz a função do gene, por ausência completa do produto gênico. · A diretriz trata a variante nula como perda de função esperada, pela ausência do produto gênico.
  • Variante missense · O efeito depende da conservação evolutiva do aminoácido, da posição e do contexto na sequência da proteína e da consequência bioquímica da troca. Os preditores in silico têm baixa especificidade, superestimam o dano e são menos confiáveis para efeitos mais leves. Uma missense nova no mesmo resíduo de uma missense já patogênica (Arg156His patogênica; observa-se Arg156Cys) é um argumento a favor da patogenicidade, com a ressalva de alterações que afetam o splicing. · Uma troca de aminoácido não tem efeito previsível só pelo tipo de variante; depende de onde e do quanto a troca altera a proteína.
  • Deleção ou inserção em fase (in-frame) · Pode manter os domínios críticos da proteína e levar a um efeito leve ou neutro com pequena mudança de tamanho, ou a um efeito de ganho de função; não se supõe perda total como nas variantes nulas. · A fase de leitura é preservada, de modo que a proteína ainda é produzida, com comprimento alterado.
  • Variante sinônima · Não se deve supor que não tenha efeito: defeitos de splicing, além da alteração do sítio consenso, podem ser um mecanismo importante de patogenicidade, sobretudo em genes em que a perda de função é mecanismo comum. · A troca não muda o aminoácido, mas a posição do nucleotídeo pode importar para o processamento do RNA.
  • Gene DMD: variante que desfaz a fase de leitura (out-of-frame) · Em geral causa a distrofia muscular de Duchenne, forma fatal. · Segundo o estudo de registro canadense, a distrofia de Duchenne é geralmente causada por mutações fora de fase no gene DMD.
  • Gene DMD: variante que mantém a fase de leitura (in-frame) · Costuma dar a distrofia de Becker, forma mais branda. · A regra da fase de leitura prevê o fenótipo (Duchenne ou Becker) em pelo menos 90% das vezes segundo as fontes que o estudo cita; nesse registro, houve exceção à regra em 13% dos pacientes com deleções. É uma regra de tendência, observada em um registro, e não demonstra o mecanismo.
  • Gene CFTR: variante de classe I · Ausência da proteína ou proteína truncada, com perda completa ou quase completa da função. · O PCDT classifica as variantes do CFTR em seis classes pelo defeito na proteína; a classe I é a de produção.
  • Penetrância completa · Todos que têm o genótipo apresentam os sintomas esperados. · Penetrância é a proporção de indivíduos com o genótipo que exibem os sintomas esperados.
  • Penetrância reduzida ou incompleta · Parte dos portadores do genótipo não apresenta o fenótipo. · A proporção de portadores com sintomas fica abaixo da total.
  • Expressividade variável · Entre os afetados, a gravidade do fenótipo varia. · A expressividade é a variação de gravidade do fenótipo causado pelo mesmo genótipo; é um conceito distinto da penetrância.

Test yourself before moving on

Um laudo antigo traz uma alteração do DNA rotulada 'mutação' e outra rotulada 'polimorfismo'. O que a diretriz ACMG/AMP recomenda fazer com esses dois termos, e que problema de interpretação motiva a recomendação?

The answer stays in Assessment, with no spoiler here.

Answer in Assessment
Sources (4)
  1. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al.; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424.
    Certain types of variants ( e.g. nonsense, frameshift, canonical +/−1 or 2 splice sites, initiation codon, single exon or multi-exon deletion) can often be assumed to disrupt gene function by leading to complete absence of the gene product by lack of transcription or nonsense-mediated decay of an al…
  2. Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Fibrose Cística. Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 5, de 30 de abril de 2024.
    Decorre de variantes patogênicas em ambos os alelos do gene Regulador de Condutância Transmembrana
  3. Kingdom R, Wright CF. Incomplete Penetrance and Variable Expressivity: From Clinical Studies to Population Cohorts. Front Genet. 2022;13:920390.
    The proportion of individuals who possess a particular genotype and exhibit the expected clinical symptoms is defined as the penetrance of that genotype
  4. Lim KRQ, Nguyen Q, Yokota T. Genotype-Phenotype Correlations in Duchenne and Becker Muscular Dystrophy Patients from the Canadian Neuromuscular Disease Registry. J Pers Med. 2020;10(4):E241.
    Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a fatal neuromuscular disorder generally caused by out-of-frame mutations in the DMD gene. In contrast, in-frame mutations usually give rise to the milder Becker muscular dystrophy (BMD). However, this reading frame rule does not always hold true.

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