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Ciclo celular: pontos de checagem, ponto de restrição e a passagem pela mitose

Cinco revisões abertas, nenhuma diretriz: o ciclo celular como sequência de fases (G1, S, G2, M) conduzida por CDKs que dependem de ciclinas e são freadas por CKIs; o que cada ponto de checagem vigia (dano ao DNA pela via p53 e pela via Chk1, replicação na fase S, ligação dos cinetócoros ao fuso); a via ciclina D-CDK4/6-Rb-E2F que decide a entrada na fase S e o seu alvo terapêutico no câncer de mama; o checkpoint do fuso e o APC/C, que decidem quando a anáfase começa; e o que acontece quando o controle falha (perda de p53, aneuploidia). Ficam de fora a descrição fase a fase da mitose (prófase a telófase) e a citocinese, a meiose, o ciclo da levedura, a senescência, e as doses e taxas de eventos adversos dos inibidores de CDK4/6.

Checked by a blind audit with planted defects to measure the auditor.Updated 27/10/2026 · 5 cited sources

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Essential

  1. Em células paradas por falta de crescimento, as proteínas Rb reprimem a atividade transcricional dos fatores E2F.
  2. Em resposta a estímulos mitogênicos, as ciclinas D se ligam e ativam a CDK4 e a CDK6, os primeiros complexos de quinase ativos em G1.
  3. O complexo ciclina D-CDK4/6 fosforila e inativa as proteínas Rb.
  4. Com o Rb inativado, o E2F é ativado e há atividade adicional de CDKs, que fosforilam ainda mais o Rb.
  5. O ponto de não retorno para a entrada no ciclo celular costuma ser chamado de ponto de restrição.
  1. Uma quebra de fita dupla do DNA recruta quinases sensoras: o complexo MRN leva a ATM ao local da quebra.
  2. A ATR, a ATM e quinases parentes fosforilam o p53 (na serina-15); o p53 se estabiliza ao ficar protegido da ubiquitina ligase Mdm2.
  3. O p53 ativa a expressão do inibidor de CDK p21.
  4. O p21 inibe as CDKs de G1: o reparo ocorre antes da replicação do DNA.
  5. Na via paralela, mais eficiente em S e G2 do que em G1, a Chk1 é ativada pela ATR e mantém a CDK mitótica fosforilada em Y15 e inativa, ao estabilizar a Wee1 e reduzir a Cdc25.
  1. A ligação dos microtúbulos precisa ser bi-orientada: as cromátides-irmãs ficam sob tensão na metáfase, ligadas aos dois polos do fuso.
  2. Enquanto há cinetócoros não ligados, eles geram um inibidor difusível que bloqueia o APC/C (com Cdc20).
  3. Quando todos os cinetócoros estão ligados, a produção do sinal de checkpoint cessa.
  4. O APC/C ativo ubiquitina as ciclinas mitóticas, o que encerra a atividade de CDK, e a securina, o que libera a separase.
  5. A separase cliva a coesina que mantém unidas as cromátides-irmãs: começa a anáfase.

In the clinic

  • Célula em G1 com DNA lesado e p53 presente · Em vez de replicar o DNA lesado, a célula tem as CDKs de G1 inibidas por um inibidor de CDK induzido pelo p53, e o reparo ocorre antes da replicação. · O p53 é estabilizado quando fica protegido da ubiquitina ligase Mdm2 e, como tetrâmero, ativa a expressão de genes, entre eles o do inibidor de CDK p21.
  • Célula em G2 com DNA lesado e Chk1 ativada · Em vez de entrar em mitose, a célula mantém a CDK mitótica inativa até a lesão ser removida. · A Chk1 fosforila a quinase Wee1 e a fosfatase Cdc25, que regulam a fosforilação inibitória Y15 da CDK; a Wee1 fica mais estável e a Cdc25 menos ativa.
  • Célula ao fim da fase S, com a replicação ainda incompleta · Em vez de tentar a mitose, a célula é contida: o checkpoint impede que a mitose comece antes de a replicação terminar. · Sem esse vínculo entre a fase S e a mitose, a célula corre o risco de ploidia reduzida.
  • Célula sob checkpoint de interfase (dano ao DNA, replicação) · Com o checkpoint ativo, a CDK é mantida inativa e a célula não entra em mitose antes da hora. · Os checkpoints de interfase visam manter a CDK inativa.
  • Célula sob checkpoint do fuso (mitose) · Com o checkpoint ativo, a atividade de CDK é mantida e a anáfase fica adiada. · O checkpoint mitótico é singular por funcionar para manter a atividade de CDK, ao contrário dos de interfase.
  • Célula sem p53 funcional · Várias decisões de destino da célula ficam afetadas. · A perda do p53 é, possivelmente, o defeito genético mais comum no câncer.
  • Câncer de mama RH-positivo com via ciclina D-CDK4/6-Rb desregulada · Os inibidores de CDK4/6 (palbociclibe, ribociclibe, abemaciclibe) inibem a fosforilação do Rb e levam à parada em G0/G1; os três foram aprovados pela FDA para o câncer de mama metastático RH-positivo e HER2-negativo. · É o mesmo ponto da via do Rb: sem fosforilação do Rb pelo complexo ciclina D-CDK4/6, o ciclo não avança. A toxicidade hematológica é comum aos três, com perfil diferente entre eles.
  • Célula com erro de segregação · Gera progênie aneuploide ou poliploide; uma célula pode sair da mitose sem segregação e sem citocinese, formando uma única célula tetraploide. · A mudança de dosagem dos genes dos cromossomos mal segregados é a consequência principal; em tumores, é fonte de variabilidade genética e fenotípica.

Test yourself before moving on

Se uma célula dobrar o conteúdo e dividir sem nenhuma conferência no caminho, o que poderia dar errado, e o que seria uma conferência de ciclo celular?

The answer stays in Assessment, with no spoiler here.

Answer in Assessment
Sources (5)
  1. Barnum KJ, O'Connell MJ. Cell cycle regulation by checkpoints. Methods Mol Biol. 2014;1170:29-40.
    Cell cycle checkpoints are surveillance mechanisms that monitor the order, integrity, and fidelity of the major events of the cell cycle.
  2. Henley SA, Dick FA. The retinoblastoma family of proteins and their regulatory functions in the mammalian cell division cycle. Cell Div. 2012;7:10.
    These proteins play a key role in regulating advancement of the cell division cycle from the G1 to S-phases.
  3. Piezzo M, Cocco S, Caputo R, Cianniello D, Di Gioia G, Di Lauro V, et al. Targeting Cell Cycle in Breast Cancer: CDK4/6 Inhibitors. Int J Mol Sci. 2020;21(18):6479.
    During the early G1 phase, in response to mitogenic stimuli, cyclins D1, D2, and D3 bind and activate CDK4 and CDK6, subsequently the complex cyclin D-CDK4/6 selectively phosphorylates and inactivates members of Retinoblastoma-associated proteins (pRb)
  4. Lara-Gonzalez P, Pines J, Desai A. Spindle assembly checkpoint activation and silencing at kinetochores. Semin Cell Dev Biol. 2021;117:86-98.
    When unattached, kinetochores generate a diffusible inhibitor that blocks the activity of the anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C), an E3 ubiquitin ligase required for sister chromatid separation and exit from mitosis.
  5. Potapova T, Gorbsky GJ. The Consequences of Chromosome Segregation Errors in Mitosis and Meiosis. Biology (Basel). 2017;6(1):12.
    Normally metaphase is transient, lasting only a few minutes, and is followed by the onset of anaphase where the protease, Separase, severs Rad21, a component of the cohesin complex that holds sister chromatids together

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