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Morte celular: apoptose, necrose e formas reguladas (necroptose, piroptose, ferroptose)

Duas fontes abertas, o consenso de nomenclatura NCCD 2018 e a revisão de Elmore (2007), ensinam a morte celular em nível celular e molecular: a diferença entre a morte acidental, instantânea e incontrolável, e a morte regulada, que tem maquinaria própria e pode ser modulada; a apoptose, com sua morfologia, as vias extrínseca e intrínseca que convergem na execução por caspases e a depuração por fagócitos, com a ressalva do NCCD de que nem sempre é imunologicamente silenciosa; e três formas reguladas de aspecto necrótico, a necroptose, a piroptose e a ferroptose. Ficam de fora a patologia da necrose no tecido (necrose de coagulação, liquefativa, caseosa), a autofagia e as demais modalidades, a detecção laboratorial e qualquer terapêutica.

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Essential

  1. Há duas vias principais de apoptose, a extrínseca (do receptor de morte) e a intrínseca (mitocondrial); as duas estão ligadas, e moléculas de uma podem influenciar a outra.
  2. A via extrínseca é conduzida por receptores de membrana, entre eles os receptores de morte, ativados pela ligação do ligante; o FADD se associa à pró-caspase-8 e, uma vez ativada a caspase-8, a fase de execução é desencadeada.
  3. Na via intrínseca, a família Bcl-2, pró e antiapoptótica, governa a permeabilidade da membrana mitocondrial; o citocromo c liberado se liga a Apaf-1 e à pró-caspase-9, formando o apoptossomo.
  4. Cada via ativa a sua caspase iniciadora (8, 9 ou 10), que ativa a caspase executora 3; as vias convergem na via terminal de execução, iniciada pela clivagem da caspase-3.
  5. A execução leva à fragmentação do DNA, à degradação de proteínas do citoesqueleto e do núcleo, à formação de corpos apoptóticos e à expressão de ligantes para receptores de fagócitos.
  6. Fagócitos captam os corpos apoptóticos; a fosfatidilserina, normalmente voltada para dentro, passa à face externa da membrana e permite o reconhecimento fagocítico.

In the clinic

  • Morte acidental · É a morte virtualmente instantânea e incontrolável, correspondente ao desmonte físico da membrana plasmática causado por estímulos físicos, químicos ou mecânicos extremos. · Não há maquinaria molecular dedicada: o estímulo é severo demais para que a célula responda, por isso a morte acidental não pode ser retardada ou acelerada por intervenção farmacológica ou genética.
  • Morte regulada · Resulta da ativação de um ou mais módulos de transdução de sinal e, por isso, pode ser modulada, retardada ou acelerada por intervenções farmacológicas ou genéticas. · A morte regulada depende de uma maquinaria molecular dedicada; é essa maquinaria, e não a violência do estímulo, que a define.
  • Apoptose · É uma forma de morte regulada em que a célula mantém a integridade da membrana plasmática e, em parte, a atividade metabólica até o fim do processo; em tecido, é rapidamente depurada por macrófagos ou outras células com atividade fagocítica. Em cultura, sem fagócitos, a apoptose terminal costuma ser seguida de ruptura da membrana e aspecto necrótico (necrose secundária). · A membrana íntegra mantém o conteúdo celular dentro da célula até a depuração; sem fagócitos para removê-la, como em cultura, a célula apoptótica termina em necrose secundária.
  • Necrose clássica (a revisão de 2007) · Segundo Elmore (2007), é um processo não controlado e passivo, que em geral afeta grandes campos de células contíguas, ao passo que a apoptose é controlada, depende de energia e pode afetar células isoladas ou pequenos grupos. · A lesão necrótica é mediada por dois mecanismos principais, interferência com o suprimento de energia da célula e dano direto às membranas celulares. Essa dicotomia é de 2007; o NCCD 2018 a refina e descreve formas reguladas de aspecto necrótico, vistas mais adiante.
  • Necroptose · É uma morte regulada disparada por perturbações do ambiente extra ou intracelular e que depende de forma crítica de MLKL, de RIPK3 e, em alguns contextos, da atividade de cinase da RIPK1; em geral tem morfotipo necrótico. · O aspecto necrótico não faz dela uma morte acidental: há maquinaria dedicada, e por isso a necroptose é uma morte regulada.
  • Piroptose · É uma morte regulada que depende de forma crítica da formação de poros na membrana plasmática por proteínas da família da gasdermina, com frequência (mas nem sempre) por ativação de caspases inflamatórias. · A condensação da cromatina difere da apoptótica e há tumefação celular que culmina na permeabilização da membrana plasmática.
  • Ferroptose · É uma morte regulada iniciada por perturbações do ambiente intracelular, em especial peroxidação lipídica grave, que depende da geração de espécies reativas de oxigênio e da disponibilidade de ferro. · Ocorre independentemente de caspases e dos componentes do necrossomo, o que a separa da apoptose e da necroptose.

Test yourself before moving on

Uma célula submetida a calor extremo se desfaz de forma instantânea; outra morre depois de ativar uma cascata molecular. Qual é a diferença essencial entre esses dois tipos de morte, e o que a segunda permite fazer que a primeira não permite?

The answer stays in Assessment, with no spoiler here.

Answer in Assessment
Sources (2)
  1. Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death Differ. 2018;25(3):486-541.
    Virtually instantaneous and uncontrollable form of cell death corresponding to the physical disassembly of the plasma membrane caused by extreme physical, chemical, or mechanical cues.
  2. Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicol Pathol. 2007;35(4):495-516.
    Necrosis is an uncontrolled and passive process that usually affects large fields of cells whereas apoptosis is controlled and energy-dependent and can affect individual or clusters of cells.

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