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Genética médica introdutória: padrões de herança e doença monogênica, da hipercolesterolemia familiar à atrofia muscular espinhal

Cinco obras abertas (quatro documentos de sociedades brasileiras e uma revisão) ensinam os padrões de herança a partir de doenças monogênicas: dominante/codominante (hipercolesterolemia familiar e cardiomiopatia hipertrófica), recessiva (quilomicronemia familiar e atrofia muscular espinhal) e ligada ao X (o que o heredograma exclui), além de penetrância e expressividade. Ficam de fora a herança mitocondrial, o imprinting, o mosaicismo, a herança multifatorial e o cálculo de risco populacional, e a unidade não traz dose, conduta terapêutica nem critério diagnóstico.

Checked by a blind audit with planted defects to measure the auditor.Updated 27/10/2026 · 4 cited sources

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Essential

  1. Uma criança tem uma doença autossômica recessiva por variante patogênica nas duas cópias do gene.
  2. Os pais, que não têm a doença, são testados para a variante: o resultado diz quantas cópias normais e quantos alelos patogênicos cada um tem.
  3. É a partir do estado dos pais que o consenso descreve o risco de uma nova criança afetada e a proporção de descendentes portadores.
  4. O aconselhamento genético informa os pais sobre a base genética da doença, o risco de recorrência em gestações futuras e as opções de teste.
  1. Um genótipo associado a doença monogênica é identificado em uma família.
  2. Penetrância é a proporção de pessoas com o genótipo que apresentam os sintomas clínicos esperados; se todas as pessoas os apresentam até certa idade, o genótipo é plenamente penetrante, e abaixo disso a penetrância é incompleta ou reduzida.
  3. Expressividade variável é a variação na gravidade do fenótipo entre afetados com o mesmo genótipo; difere da pleiotropia, em que um gene ou variante causa múltiplos fenótipos, em vários órgãos ou características (na leitura restrita usada pela fonte, variantes diferentes do mesmo gene podem causar fenótipos distintos, até classificados como doenças diferentes).
  4. Por isso pais aparentemente não afetados podem transmitir a variante patogênica a filhos afetados, e a penetrância incompleta pode ocorrer em condições dominantes e recessivas.
  5. Estimativas de penetrância e de expressividade obtidas em estudos clínicos podem ser superestimadas em relação ao efeito da variante na população geral.

In the clinic

  • Herança autossômica dominante/codominante: hipercolesterolemia familiar (HF) · O alelo alterado já tem efeito com uma só cópia: a pessoa afetada tem LDL-c elevado desde o nascimento e ao longo de toda a vida. A diretriz chama o modo de herança de autossômico codominante. · 'Codominante' e 'dominante' são os dois termos que a diretriz usa para o mesmo padrão da HF; a unidade os reproduz como estão na diretriz.
  • Mesma doença, dose diferente do alelo: HF heterozigótica (HFHe) × homozigótica (HFHo) · A diretriz chama de HFHe o estado em que uma só cópia do gene tem o defeito e de HFHo o estado em que as duas cópias o têm, e descreve o LDL-c e a doença aterosclerótica de cada um em separado. · A distinção entre os dois estados é a dose do alelo alterado, e é ela que separa as duas formas na diretriz.
  • Herança autossômica recessiva: síndrome da quilomicronemia familiar (SQF) e atrofia muscular espinhal 5q (AME-5q) · A doença se confirma com variante nas duas cópias do gene; uma variante em uma só cópia não basta para a doença nesse padrão. · É o padrão que o posicionamento brasileiro da SQF e o consenso brasileiro da AME-5q descrevem para as duas doenças.
  • Herança ligada ao X · Quando a etiologia da hipertrofia ventricular é genética, a diretriz da CMH recomenda o heredograma de três gerações como ferramenta de diagnóstico diferencial, porque algumas doenças que cursam com hipertrofia têm transmissão ligada ao cromossomo X. · A diretriz usa o padrão de transmissão registrado no heredograma para separar causas genéticas de hipertrofia ventricular.

Test yourself before moving on

Um homem tem hipercolesterolemia familiar heterozigótica e uma parceira sem a doença. Para cada filho que eles tiverem, qual é a chance de o filho herdar o defeito genético, e o sexo do filho muda essa chance?

The answer stays in Assessment, with no spoiler here.

Answer in Assessment
Sources (4)
  1. Izar MCO, Giraldez VZR, Bertolami A, Santos Filho RDD, Lottenberg AM, Assad MHV, et al. Update of the Brazilian Guideline for Familial Hypercholesterolemia - 2021. Arq Bras Cardiol. 2021;117(4):782-844.
    A HF é uma doença genética do metabolismo das lipoproteínas, cujo modo de herança é autossômico codominante.
  2. Zanoteli E, Araujo APQC, Becker MM, Fortes CPDD, França MC Jr, Machado-Costa MC, et al. Consensus from the Brazilian Academy of Neurology for the diagnosis, genetic counseling, and use of disease-modifying therapies in 5q spinal muscular atrophy. Arq Neuropsiquiatr. 2024;82(1):1-18.
    SMA-5q is an autosomal recessive disorder mostly associated with a homozygous deletion in the SMN1 gene in approximately 96% of the cases, whose carrier frequency ranges from 1/35 to 1/60 in most populations.
  3. Fernandes F, Simões MV, Correia EB, Marcondes-Braga FG, Coelho-Filho OR, Mesquita CT, et al. Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy - 2024. Arq Bras Cardiol. 2024;121(7):e202400415.
    a realização do heredograma de três gerações pode ser útil no diagnóstico diferencial, já que algumas doenças que cursam com HVE têm a transmissão ligada ao cromossomo X
  4. Kingdom R, Wright CF. Incomplete Penetrance and Variable Expressivity: From Clinical Studies to Population Cohorts. Front Genet. 2022;13:920390.
    The proportion of individuals who possess a particular genotype and exhibit the expected clinical symptoms is defined as the penetrance of that genotype

Where this shows up in practice

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