Pâncreas endócrino: insulina, glucagon e homeostase glicêmica

1. A glicose elevada no plasma entra na célula beta por um transportador facilitado de glicose; a célula beta percebe o aumento pela glucoquinase, que fosforila a glicose e eleva o fluxo glicolítico, com piruvato como produto final da via.
2. O piruvato entra na mitocôndria, é descarboxilado a acetil-CoA e entra no ciclo do ácido tricarboxílico, o que gera NADH e FADH2; esses equivalentes redutores são oxidados na cadeia respiratória e permitem a produção de ATP.
3. A razão ATP:ADP no citoplasma sobe e fecha o canal de potássio sensível ao ATP (K-ATP) da membrana plasmática.
4. O fechamento do K-ATP despolariza a membrana plasmática, o que abre o canal de cálcio dependente de voltagem.
5. Entra cálcio na célula, e esse influxo de cálcio desencadeia a exocitose dos grânulos de insulina.
6. Esse caminho dependente do K-ATP pode funcionar como o «sinal gatilho»; um mecanismo independente do K-ATP pode fornecer um «sinal amplificador», que sustenta a secreção de insulina por mais tempo.
7. O que os dois mecanismos têm em comum é a exigência de influxo de cálcio para o citosol pelo canal de cálcio.

1. Em animais, a ativação central pela hipoglicemia (reconhecimento pelo cérebro) é necessária para a resposta do glucagon e, presumivelmente, aciona as três vias autonômicas.
2. Três entradas autonômicas chegam à célula alfa: nervos simpáticos (noradrenalina), nervos parassimpáticos (acetilcolina) e a epinefrina circulante, que também está sob controle neural; a ativação autonômica que acompanha a hipoglicemia acentuada é um grande mediador da resposta do glucagon (em animais; em humanos sem diabetes, dois estudos sugerem mediação semelhante).
3. Em paralelo, a queda da glicose inibe a célula beta e poderia retirar a restrição que insulina, GABA e outros produtos da beta exercem sobre a célula alfa (hipótese do «desligamento»); a evidência in vivo para esse papel é mista.
4. A célula alfa secreta glucagon, e o sangue que sai da ilhota drena para a veia pancreática e daí para a veia porta, o que expõe o fígado a concentrações altas do hormônio.
5. No fígado, a ativação do receptor de glucagon inicia uma cascata dependente de AMPc que ativa a glicogênio fosforilase e inibe a glicogênio sintase, favorecendo a glicogenólise e bloqueando a síntese de glicogênio.
6. A glicose é liberada na circulação, e a elevação da glicemia inibe a produção e a secreção adicionais de glucagon, por retroalimentação negativa.

Receptor tirosina-quinase da insulina e transportadores facilitados de glicose (em vesículas)

Membrana das células do músculo esquelético e do tecido adiposo (alvos principais)

Cada ilhota é suprida por arteríolas individuais; na maioria das espécies, os capilares irrigam primeiro as células beta e depois as alfa, e o sangue que sai da ilhota drena para a veia pancreática e daí para a veia porta. No humano a organização celular é mais complexa que a do roedor, mas as células alfa também ficam ao lado de células beta.

Primeiro: na maioria das espécies a célula alfa fica a jusante da beta e exposta a concentrações altas de produtos da beta, que suprimem de forma tônica a secreção de glucagon (insulina e GABA, além da somatostatina da célula delta, atuam sobre a alfa para diminuí-la); no humano o arranjo é mais complexo, mas a alfa também fica ao lado da beta, o que sugere interação local. Segundo: o sangue da ilhota chega à veia porta, e o fígado, primeiro órgão a vê-lo, recebe concentrações de glucagon duas a três vezes maiores que as dos outros órgãos, tem receptores abundantes e é o local das principais ações fisiológicas do hormônio, sem efeito apreciável sobre a glicogenólise do músculo. Terceiro: o fígado extrai parte do glucagon e o sangue hepático é muito diluído pelo sangue sistêmico, de modo que a concentração periférica fica baixa.

A hiperglicemia normalmente suprime a secreção de glucagon, e esse efeito depende dos níveis altos de insulina dentro da ilhota.

Na cetoacidose diabética do diabetes tipo 1, a perda grave de células beta tira a restrição tônica que a beta exerce sobre a alfa e a depleção de volume ativa o sistema nervoso simpático, uma das entradas que estimulam a célula alfa; os dois fatores provavelmente contribuem para que o glucagon basal suba, apesar da hiperglicemia.

O gene do proglucagon é processado de modo tecido-específico: na célula alfa da ilhota, a forma ativa liberada é o glucagon, hormônio de 29 aminoácidos; nas células L do intestino delgado e grosso, GLP-1 e GLP-2 são clivados do proglucagon em suas formas ativas e liberados.

O GLP-1 é mais conhecido por estimular a liberação de insulina, efeito oposto ao do glucagon sobre a glicemia: ele potencia a secreção de insulina estimulada pela glicose na célula beta, de modo dependente de AMPc. O GLP-1 e seus análogos também inibem a secreção de glucagon, o que provavelmente contribui para o efeito de redução da glicose. O GIP (peptídeo insulinotrópico dependente de glicose) é outro hormônio do trato gastrointestinal, que não é um dos peptídeos derivados do proglucagon descritos acima; o livro-texto o apresenta como o gatilho inicial da secreção de insulina na refeição.

A extração parcial do glucagon pelo fígado e a grande diluição do sangue hepático pelo sangue sistêmico deixam as concentrações periféricas baixas, difíceis de medir com confiabilidade no estado basal: o glucagon do plasma periférico subestima o que o fígado vê. A maior parte do papel do glucagon em manter a normoglicemia no jejum passa pela ação sobre o fígado.

Esse glucagon elevado contribui tanto para a hipercetonemia acentuada quanto para a hiperglicemia da cetoacidose. A célula alfa continua presente no diabetes tipo 1; o que se altera é a regulação da sua secreção, e não o número de células.

Análogos de GLP-1 são usados no tratamento do diabetes; parte do efeito de redução da glicose provavelmente vem da inibição do glucagon (a conduta terapêutica fica fora do escopo).