Carcinogênese: dos genes envolvidos aos hallmarks do câncer

1. Estágio de iniciação: o agente oncoiniciador (como o benzo[a]pireno da fumaça do cigarro) provoca diretamente o dano genético das células.
2. Dano no DNA não reparado e célula que não morre: ela se divide e forma novas células com o mesmo dano, isto é, ocorre uma mutação.
3. Estágio de promoção, segundo o ABC do Câncer (INCA): agentes oncopromotores atuam na célula já iniciada e estimulam novas alterações no material genético.
4. Estágio de progressão: multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas, em que atua o agente oncoacelerador.
5. Tumor visível: o caminho até ele pode levar vários anos. Um tumor nasce de uma célula, mas isso não significa que seja causado por uma única mutação; oncogenes cooperam (RAS e MYC juntos aceleraram o câncer em camundongos transgênicos).

1. Estresse celular: dano ao DNA ou estresse de replicação produzido por oncogenes desregulados.
2. A p53, mantida em níveis baixos pelo MDM2 (uma ubiquitina-ligase que facilita sua degradação), é estabilizada.
3. A p53 ativa o gene do inibidor de CDK p21 e sustenta o ponto de checagem de G1 (parada do ciclo, que presumivelmente facilita o reparo antes da divisão), ou promove a apoptose por membros pró-apoptóticos da família BCL-2.
4. Segundo a revisão, a perda da p53 promove o câncer de modo indireto (aumenta o número de mutações nas células-filhas que sobrevivem) ou direto (permite que células com oncogene ativo proliferem sem freio); os tumores com TP53 mutado costumam ser aneuploides (número de cromossomos alterado).
5. O TP53 é o gene mais frequentemente mutado no câncer humano, e suas mutações marcam a síndrome hereditária de Li-Fraumeni.

1. Invasão: a célula epitelial transformada pode precisar da transição epitélio-mesenquimal (EMT), processo pelo qual desenvolve a capacidade de invadir, resistir ao estresse e disseminar; o papel da EMT na progressão metastática ainda precisa de mais evidências.
2. Intravasamento: disseminação das células cancerosas pelo lúmen da vasculatura, de modo ativo ou passivo.
3. Circulação: a célula circula na corrente sanguínea, suporta a pressão nos vasos e escapa das células imunes.
4. Extravasamento: depois de pararem em sítios secundários ou ficarem presas em capilares, as células tumorais circulantes extravasam.
5. Colonização: as células colonizam seus novos nichos, adaptando-se ao novo ambiente celular, e formam o tumor secundário, distante do câncer primário.

• Proto-oncogene ativado em oncogene (por exemplo, RAS ou MYC) · Ganho de função: o gene, que em células normais facilita o crescimento e a divisão ou a sobrevivência celular, passa a ser ativado de forma aberrante. No RAS, mutações pontuais (códons 12, 13 e 61) mantêm a proteína ativa, ligada a GTP; o MYC é ativado por translocação (no linfoma de Burkitt) ou por amplificação (a revisão cita c-MYC no neuroblastoma; o achado clássico desse tumor é o do MYCN). · Mutação ou amplificação podem ativar o proto-oncogene de forma aberrante, e a translocação o leva de um sítio não transcrito a um sítio transcrito; no RAS, a mutação impede a interação com a proteína ativadora de GTPase (GAP) e a proteína permanece ativada, ligada a GTP.
• Gene supressor de tumor RB, com os dois alelos inativados · Perda de função: na maioria dos supressores, como o RB, é preciso inativar os dois alelos para haver carcinogênese. O RB foi o primeiro supressor descoberto, a partir do retinoblastoma da infância. · A proteína Rb se liga aos fatores E2F e suprime genes ligados à proliferação; sem Rb, essa repressão deixa de existir.

Os hallmarks do câncer formam um quadro de oito capacidades adquiridas (proliferação sustentada, evasão de supressores de crescimento, resistência à morte celular, imortalidade replicativa, acesso à vasculatura, invasão e metástase, desregulação metabólica e evasão da destruição imune) e duas características habilitadoras: instabilidade genômica e mutação, e inflamação promotora de tumor.